The structure of the dopamine D3 receptor bound to cariprazine reveals principles for partial agonists with designed pharmacology

A kariprazinhoz kötött dopamin D3 receptor szerkezete feltárja a célzott farmakológiai tulajdonságú parciális agonisták tervezésének alapelveit

Science Advances, 2026
Eliane Hadas Yardeni^1,2, Dóra Judit Kiss^3,4, Julie Sanchez^5,6, Keshet Shavit¹, Dénes Szepesi Kovács^3,4, Attila Egyed^3,4, Caleb D. Vogt⁷, Supriya A. Gaitonde⁸, Jacqueline Glenn^5,6, Meritxell Canals^5,6, Michel Bouvier⁸, Amy Hauck Newman⁷, J. Robert Lane^5,6, György M. Keserű^3,4 , Moran Shalev-Benami¹

¹ Department of Chemical and Structural Biology, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel
²Department of Life Sciences Core Facilities, Weizmann Institute of Science, Rehovot, Israel
³Medicinal Chemistry Research Group, HUN-REN Research Centre for Natural Sciences, Budapest, Hungary
⁴National Laboratory of Drug Research and Development, Hungary
⁵Division of Physiology, Pharmacology and Neuroscience, School of Life Sciences, Queen’s Medical Centre, University of Nottingham, Nottingham, UK
⁶Centre of Membrane Proteins and Receptors, University of Birmingham and University of Nottingham, Nottingham, UK
⁷Molecular Targets and Medications Discovery Branch, National Institute on Drug Abuse- Intramural Research Program, National Institutes of Health, Baltimore, Maryland, United States
⁸Institute for Research in Immunology and Cancer, Department of Biochemistry and Molecular Medicine, Université de Montréal, Montréal, QC, Canada

Szakmai összefoglaló
A kariprazin harmadik generációs antipszichotikum, amely a dopamin D3 receptor (D3R) parciális agonistája. A szerzők munkájuk során meghatározták a D3R kariprazinnal, valamint több – az inverz agonistától a nagy hatásosságú parciális agonistákig terjedő – kariprazin-származékkal alkotott komplexének krio-EM-szerkezetét. A szerkezeti adatok, a farmakológiai jellemzés és a molekuladinamikai szimulációk együttes elemzése feltárta, hogy már kisebb kémiai módosítások és a ligandum kötőmódjának finom változásai is jelentősen eltérő funkcionális válaszokhoz vezethetnek. E felismerések alapján fokozott D3/D2-szelektivitású kariprazin-származékokat terveztek, eredményeik pedig új szerkezeti alapot teremtenek a kívánt farmakológiai tulajdonságokkal rendelkező, D3R-t célzó ligandumok racionális tervezéséhez.

DR and and SPIT: Statistical approaches for identifying transient structure in intrinsically disordered proteins via NMR chemical shifts

DR és SPIT: statisztikai módszerek rendezetlen fehérjék szerkezeti hajlamainak megállapítására NMR kémiai eltolódások alapján

Protein Science, 2025
Dániel Kovács¹, Andrea Bodor<sup>1

1</sup>Analytical and BioNMR Laboratory, Institute of Chemistry, ELTE, Eötvös Loránd University, Budapest, Hungary

Szakmai összefoglaló
A szerzők rendezetlen fehérjék szerkezeti hajlamainak meghatározására NMR kémiai eltolódásokon alapuló statisztikai módszereket vezettek be. A diszkordancia hányados egy adott véletlenhurok prediktor alkalmazhatóságára világít rá; és több prediktor egyidejű felhasználásával, t-próbán alapuló számításokkal a szerkezeti hajlamokat jelző szakaszok egyértelműen elkülöníthetők. Ez a megbízható információt szolgáltató megoldás előrelépést jelent a rendezetlenségen alapuló gyógyszertervezésben.