Lendületesek: Róna Gergely

Róna Gergely eddigi pályafutása során szinte mindvégig a DNS-sel foglalkozott. PhD-kutatásaiban leginkább a DNS metabolizmusát és a DNS körüli nukleáris fehérjék magi importját vizsgálta.

Róna Gergely

Ennek kapcsán került az Egyesült Államokba is, ahol évekig a homológ rekombinációs folyamatok korai fázisának szabályozásával foglalkozott (a homológ rekombináció a DNS másolása közben keletkező hibákat kijavító egyik mechanizmus – a szerk.). E kutatások során

számos alapvető sejtosztódási és a DNS működésével kapcsolatos mechanizmust tárt föl,

például a hisztonfehérjék olyan új módosulásait fedezték fel, amelyek révén a sejtek sokkal hatékonyabban tudják lefolytatni a homológ rekombinációt.

Sejtszintű szabályozók a DNS-javítási folyamatok között

Miközben ezen a témán dolgozott Amerikában, egyre jobban kezdett érdeklődni más hibajavítási folyamatok iránt is, amelyek a sejtciklus más fázisaihoz köthetők. E folyamatok kutatása rendszerint háttérbe szorul más hibajavítási mechanizmusokkal szemben, hiszen e kutatásokat általában folyamatosan osztódó sejtvonalakon végzik. Így azok a DNS-javítási folyamatok kerülnek előtérbe, amelyek az osztódó sejtekhez köthetők. Azt kezdték vizsgálni, hogy a sejtciklus pontosan hogyan szabályozza azokat a DNS-javító folyamatokat, amelyek nem kizárólag DNS-replikáció közben zajlanak.

„Elkezdtük feltárni, hogy egyes sejtszintű szabályozók hogyan állítják be a pontos egyensúlyt a DNS-javítási folyamatok között, és

meglepő módon kiderült, hogy e mechanizmusok ugyanúgy működnek nem osztódó sejtekben is

– mondja Róna Gergely. – Az erről szóló publikációnk preprintként már elérhető, és reméljük, hamarosan nyomtatásban is megjelenik. Azt láttuk, hogy amit föltártunk G0 és G1 fázisú sejtekre (a sejtciklus DNS-kettőződést megelőző szakaszában – a szerk.), az nagyjából igaz olyan sejttenyészetekre, például az idegsejtekre is, amelyek egyáltalán nem osztódnak. Ebből indult ki a Lendület Programban alapított kutatócsoportom kutatási témájának ötlete.”

A Róna Gergely és munkatársai által feltárt jelenségeknek nagyon fontos következményeik lehetnek, mégis alig kutatják őket, mert módszertanilag nagyon nehéz. A legtöbben klasszikusan osztódó sejtekkel dolgoznak, nem pedig terminálisan differenciált sejtvonalakkal. A Lendület-kutatások során azonban differenciáltatják majd a sejteket, például neurális irányba, és onnantól kezdve többé már nem osztódnak. Ugyanakkor e vizsgálatoknak nagyon nagy a fiziológiai relevanciájuk, hiszen sejtjeink többsége nem osztódik, tehát a kutatás során feltárt mechanizmusok valószínűleg általános jelentőséggel bírnak.

A DNS-javító mechanizmusok megértése

A kutatócsoport-vezető elmondta: ők a rendkívül részletes mechanisztikus leírásokra specializálódtak, és e vizsgálatokat igyekszik Magyarországon is meghonosítani. Ez még igen fiatal kutatási terület, és bár látják, hogy egyre több nagy laboratórium kezd ebbe az irányba orientálódni, most még időben vannak, hogy szilárdan megvessék a lábukat a területen. A kutatás eredményei jelentős szerepet játszhatnak a neurodegeneratív betegségek hátterében zajló folyamatok magyarázatában is.

„Egyre inkább bebizonyosodik, hogy számos neurodegeneratív betegség hátterében bizonyos kóros fehérjék húzódnak. De a világ legtöbb ilyen kórokat kutató csoportjában a már meglévő betegség kezelésével foglalkoznak. A megelőzés és a korai felismerés kevés figyelmet kap – érvel Róna Gergely. – Azt vizsgálják, milyen hatásuk van ezeknek a fehérjeaggregátumoknak az idegi működésre, és hogyan tudnák őket eliminálni. És ez mind nagyon fontos, mert ezek a felismerések képezhetik a klinikai kezelések alapját.

A kérdés viszont mindig ott van: miért alakulnak ki e kóros fehérjék?”

Rengeteg mindent nem tudunk még a neurodegeneratív betegségekről. Például, hogy a Huntington-kórt előidéző CAG nukleotidtriplet-expanzió miért csak neuronokban következik be, és nem jelenik meg például a szervezet egyéb szöveteiben. E téren még csak korrelatív eredmények vannak, de azok arra utalnak, hogy ennek a hátterében valószínűleg azok a DNS-javító mechanizmusok állnak, amelyeket a Lendület-csoport vizsgálni fog. Ha sikerülne jobban megérteni e folyamatokat, akkor talán lehetőség nyílna arra, hogy valamilyen terápiás beavatkozással már nagyon korai fázisban meg lehessen gátolni az idegkárosodás kialakulását, és ne a kialakult betegséget kelljen kezelni. Ebben fognak segíteni a csoport tervezett kísérletei.

„A gyakorlatban főképp őssejteket fogunk differenciáltatni különböző neurális vonalakká, és az így létrejövő, már nem osztódó neuronokban fogjuk vizsgálni, hogy hogyan zajlanak pontosan a DNS-javító mechanizmusok – mondja Róna Gergely. – E sejtek nem tudnak replikációhoz kapcsolt javítást folytatni, mégis hosszú évtizedekig nagyon jól meg tudják őrizni a genomjuk integritását. Azt szeretnénk leírni, hogy ők milyen, esetleg osztódó sejtekben nem meglévő módszerekhez folyamodnak ennek érdekében. Illetve eközben mi siklik félre bennük a neurodegeneratív betegségek esetén, és ezt esetleg hogyan lehetne gyógyszerekkel megcélozni?”

Nagyon távlati reményként az a kutatóprogram végső célja, hogy

olyan eljárások alapjait fektessék le, amelyek egyszer majd lehetővé teszik a neurodegeneratív betegségek akár a tünetek megjelenését megelőző kezelését.

Például az ALS (amiotrófiás laterális szkerózis) vagy a Huntington-kór esetében is bizonyos fehérjék hosszú poliglutamátláncának meghosszabbodása okozza az egyik fenotípusos kórképet. Mindenki adott hosszúságú poliglutamátlánccal születik, amely az ember élete során növekszik. Ha a poliglutamátlánc hosszúsága elér egy bizonyos hosszúságot, az érzékenyíti az embert például a Huntington-kórra. Akinél már a születésekor is hosszabb volt, az gyorsabban elérheti a problémát jelentő méretet. „Ha tudnánk, hogy egyes emberek neuronjaiban pontosan mi alakítja ki a glutamátismétlődés folyamatos meghosszabbodását, és ezt tudnánk gátolni, akkor ők esetleg soha nem jutnának el a valós betegség kórképéhez – érvel Róna Gergely. – Értelemszerűen ez nem lehet egy ötéves kutatóprogram célja, az sem biztos, hogy egy emberöltő elég lenne rá. De ha legalább már elindulnánk az úton, hogy jobban megértsük a háttérben húzódó folyamatokat, az is nagy siker lenne.”