Horváth András Attila és kutatócsoportja a kortikális hiperexcitabilitás és a kognitív hanyatlás kapcsolatát fogja vizsgálni. A kognitív hanyatlás lényegében a gondolkodási képességek elvesztését, gyengülését jelenti, így számos elmeműködés beletartozik a számolási és írási képességektől a rajzoláson és az absztrakción keresztül a beszédig és a viselkedésig. A kognitív képességeket számos idegrendszeri betegség károsíthatja. E betegségek egy része neurológiai hátterű, például a demenciát okozó megbetegedések (így az Alzheimer-kór), más részük pedig pszichiátriai eredetű, ilyen az autizmusspektrum-betegség vagy a figyelemhiányos hiperaktivitás (ADHD), amely legtöbbször gyermekkorban jelenik meg, de felnőttkorban is megmaradhat.

Horváth András Attila

A kognitív hanyatlásnak rengeteg oka lehet, a Lendület-kutatócsoport ezek közül egy kevéssé kutatott tényezővel, a kortikális hiperexcitabilitással foglalkozik. Ez az agykérgi idegsejtek intenzívebb tüzelését jelenti, amikor is nagyobb energiákat mozgósítanak, mint amennyi optimális lenne a hálózati rendszer fenntartásához.

Az Alzheimer-kór és az epilepszia kapcsolata

„Mi már tíz évvel ezelőtt, 2013-ban kezdtük vizsgálni a kortikális hiperexcitabilitás és a kognitív hanyatlás összefüggését. Akkor indult a Nemzeti Agykutatási Program, amelyben az Alzheimer-kór és az epilepszia kapcsolatával foglalkoztunk (az epilepszia pedig összefügg a kortikális hiperexcitabilitással) – mondja Horváth András Attila.

– Akkori kutatásainkban igazoltuk a közöttük lévő erős és kétirányú kapcsolatot: egyrészt az Alzheimer-betegek körében gyakoribb az epilepszia, másrészt az időskorban megjelenő, ismeretlen eredetű epilepszia sokszor a kezdődő Alzheimer-kór jele.”

Ez után a felismerés után a kutatók arról kezdtek gondolkodni, miért függhet össze e két jelenség. Egyrészt kérdés, hogy az idegsejtek miért reagálnak fokozódó aktivitással (tüzeléssel) az őket ért károsodásra, illetve e fokozódó tüzelés hogyan változtatja meg az agy teljes szerkezetét, és miért okoz kognitív károsodást. Az ezredforduló táján állatmodellekben észrevették, hogy az Alzheimer-kórral összefüggésben epilepsziás működészavar is megjelenik a kísérleti állatok agyában, már a kognitív tünetek előtt. Ezután ezt az összefüggést emberben is keresni kezdték. Horváth András Attila és kollégái az elsők között voltak Európában, akiknek nagy elemszámokkal is sikerült igazolniuk e kapcsolatot az embernél.

Bár az összefüggést igazolták, a mechanizmus nem volt ismert. Vajon mit változtat meg az agykéregben az idegsejtek túlzott tüzeléséből adódó működészavar? Ezt azóta sokan kutatták, de mindmáig nincsenek pontos ismereteink a kapcsolat okáról. A most indult Lendület-kutatás e patomechanizmust fogja vizsgálni. A kutatók azt igyekeznek megérteni, hogy

ha egy beteg agykérgi neuronjai túlzottan aktívak, az milyen változást okoz az agyban.

Elméletek és kérdések

„Három fő koncepciót fogunk megvizsgálni, az összefüggést magyarázó három elméletet, amelyek mindegyikére utalnak kísérletes adatok – folytatja a kutatócsoport-vezető. – Az egyik elmélet szerint az Alzheimer-kór kapcsán jól ismert kóros fehérjék, például az amiloid és a tau, fokozottan képesek felszaporodni akkor, ha megnő az idegsejt aktivitása, és ezután nagyobb mennyiségben ürülnek az idegsejtekből a szinapszisokban. Ezt emberben nem egyszerű vizsgálni. Mi éjszakánként EEG-vel fogjuk nyomon követni a betegek agyi aktivitását, és megkeressük az idegsejtek túlzott működésére utaló jeleket. Ezután a túlműködési események mennyiségét és intenzitását összevetjük a betegek véréből kimutatható kóros fehérjék koncentrációjával. Ezáltal fogjuk vizsgálni, hogy van-e összefüggés a kóros fehérjék cirkadián ritmusa és a kéreg túlműködése között.”

A második elmélet azon alapul, hogy az optimális memóriafolyamatokhoz szükség van az alvás során végbemenő memóriakonszolidációra. Vagyis a nappal megtanult információk éjszaka rögzülnek, miközben az agy különböző régiói egymással szinkronban aktiválódnak és kommunikálnak egymással. A hipotézis szerint, ha az agyban patológiás működészavar történik, akkor a memóriakonszolidációhoz szükséges szinkronizáció megszakad. Horváth András Attila szavaival ez olyan hatással van az agyműködésre, mint amilyet az elektromos impulzus okoz az egészséges szívritmusban. Itt az impulzus a kóros túlzott idegsejt-aktivitási hullám, ami végigsöpör az agyon, és deszinkronizálja az agytevékenységet.

Emiatt az emléknyom kevésbé tud megszilárdulni, ami tanulási zavart okoz. Márpedig a tanulási zavar az Alzheimer-kórnak, az autizmusnak és az ADHD-nak is jelentős tünete. A kutatók azt remélik, hogy a Lendület-kutatás révén jobban megérthetik, mi okozza ezt a tanulási zavart, és az eredmények esetleg később egy újabb terápiás támadási pont felismeréséhez vezethetnek el. Feltérképezik majd, hogy e kóros kisüléssorozat milyen hatást gyakorol az agy hálózataira.

De vajon miért tüzelnek jobban az idegsejtek öregkorban? Az epilepszia sokszor fiatalon jelentkezik, aminek hátterében az állhat, hogy a betegség neuronális fejlődési zavarokhoz kötődik, viszont időskorban is gyakran megjelenik. Az epilepszia összefügg az idegsejtek kóros tüzelési mintázatával. Az ennek okait magyarázó egyik elmélet szerint a neurodegeneratív folyamatok elindulása után a betegnek sokszor évtizedekig nincsenek tünetei, de a kóros fehérjék felszabadulása mégis funkcionális változásokat okoz az agyban. Az egyik ilyen eltérés a kóros tüzelési mintázat megjelenése. Emiatt e jelenség több neurológiai betegség előjele lehet, vagyis fel lehet használni a korai diagnózisban. Egy másik elmélet szerint az agyi keringés minimális változásai is kiválthatnak eltéréseket az idegsejtek anyagcseréjében, és erre a tüzelés fokozásával reagálnak.

Körkörös hatás

„Úgy tűnik, az egész folyamat ördögi kört alkot: ha az idegsejtek túlzottan tüzelnek, akkor változások indulnak el az agyban, amelyek arra késztetik a neuronokat, hogy még jobban tüzeljenek – mondja Horváth András Attila. – Ahogy erősödik ez az öngerjesztő folyamat, úgy jelennek meg különböző idegrendszeri betegségek és kognitív tünetek.”

Ha e körkörös hatás mechanizmusát ismernénk, akkor a kóros tüzelési mintázatot esetleg biomarkerként használhatnánk. Vagyis felmérhetnénk a segítségével, hogy az alkalmazott beavatkozás (például gyógyszeres kezelés) hatásos volt-e, vagy sem. Az idegrendszeri betegségek okozta kognitív panaszok kezelése sokszor azért nehéz, mert jelenleg még nagyon nehéz őket biológiai mintázatokhoz kötni, így a hatásosságról sem lehet objektív információkat kapni. A Lendület-kutatás egyik kimenete lehet, hogy

a gyógyszerek egyéni működését megmutató, mérhető jelenségeket fedeznek fel. Másrészt, ha feltárják a kognitív hanyatlás teljes folyamatát, és azonosítják a lépéseit, mérföldköveit, akkor új támadási pontokat találhatnak, amelyeket a rendelkezésre álló gyógyszerekkel is.