Lőrincz Péter még hallgatóként kapcsolódott be az ELTE Anatómiai, Sejt- és Fejlődésbiológiai Tanszékén folyó autofágia-vizsgálatokba. Az autofágia a sejtek belső anyagainak, szerveinek szabályozott lebontását jelenti. A sejt belsejében vannak membránnal határolt struktúrák, ezek a membránok (hártyák) biztosítják azt, hogy a bennük zajló biokémiai folyamatokat ne zavarják a sejtplazmában lévő egyéb anyagok. Az egyik nagyon fontos membránnal határolt sejtszervecske a lizoszóma, ugyanis jórészt ebben történik a különféle anyagok lebontása.

Lőrincz Péter

A lizoszóma képes lebontani a sejt által a környezetből endocitózissal felvett anyagokat, illetve a sejt saját anyagait is (utóbbi folyamatot nevezzük autofágiának). A lizoszóma biztosítja a sejt azon képességét, hogy a legkülönbözőbb környezeti hatásokra is megfelelően válaszoljon. Amikor ugyanis megváltoznak a körülmények, a sejtnek le kell bontania a korábbi (immár elavult) struktúráit – legyenek azok belső struktúrák vagy a külső sejtmembrán –, majd helyettük újabb, már az új helyzethez alkalmazkodott struktúrákat kell létrehoznia. Ehhez azonban anyagokat kell transzportálni a lizoszómába, és a termékeket el kell onnan szállítani. Ezt a feladatot apró, membránnal határolt hólyagok, vezikulák végzik.

„Mi a vezikuláris transzportot kutatjuk, amely a sejt belsejében lévő minden membránnal határolt organellum (sejtszervecske) kialakulásának, átalakulásának és működésének alapja – mondja Lőrincz Péter. – Ezen belül is a lizoszomális rendszerre fókuszálunk. Még hallgatókoromban az autofágia célú vezikuláris transzportot kezdtem vizsgálni, és erre a muslica mint modellállat nagyon alkalmas. Ebből kiindulva továbbra is főként az ecetmuslicát (Drosophila melanogaster) használjuk a vizsgálatainkban.”

Amikor a sejt az autofágia során lebontja a saját anyagait, úgynevezett autofagoszómákat hoz létre. Ezek olyan kis vezikulák, amelyekbe a sejt bezárja lebontásra ítélt alkotóelemeit, majd ezek szállítják el őket a lizoszómákhoz, ahol megtörténik a lebontás.

Az ecetmuslicának számos olyan sejten belüli tulajdonsága van, amelyet mintha a vezikuláris transzport vizsgálatára találtak volna ki.

Ha például éheztetjük az állatot, akkor táplálék híján csak a saját anyagai (konkrétan a tartalék tápanyagot raktározó zsírtest anyagai) lebontásával juthat hozzá az élettani folyamatai működtetéséhez szükséges monomerekhez. Ilyenkor autofágia indul be a muslicában, ami nagyon jól reprodukálható és indukálható, így rendkívül alkalmas a sok azonos ismétlést kívánó vizsgálatokhoz.

Ha pedig a Drosophila lizoszomális lebontását vizsgáljuk, azzal gyakorlatilag az ember lizoszomális lebontását is vizsgáljuk, ugyanis e sejtes lebontó folyamatok az evolúciósan legkonzerváltabb életjelenségek közé tartoznak. Ez azt jelenti, hogy gyakorlatilag semmit sem változtak az eukarióta sejtek kialakulása óta. Ez nem is csoda, hiszen a lizoszomális bontás, illetve az autofágia hibás működése nagyon gyakran az állat halálát okozza, így hatalmas a szelekciós nyomás a változatlan rendszer irányába.

A lizoszómák tehát megközelítőleg ugyanúgy működnek az ecetmuslicában, a sörélesztőben és az emberben.

Ráadásul a Drosophilát már több mint száz éve használják genetikai, sejtbiológiai kutatásokhoz, így mára hatalmas biotechnológiai eszköztár és tapasztalat gyűlt össze vele kapcsolatban. Ma már képesek vagyunk arra is, hogy célzottan módosítsuk a muslica genomját, majd megvizsgáljuk, hogy e genetikai változtatás milyen eltéréseket okoz a lizoszomális transzport folyamataiban.

Lőrincz Péter a doktori kutatásai során a vezikuláris transzport másik oldalát, az endocitózist (vagyis a külső membrán betűrődésével történő bekebelezést) is elkezdte vizsgálni. A Drosophila erre is kiválóan alkalmas, hiszen munkatársaival találtak a muslicában egy olyan sejttípust, amely legalább annyira alkalmas az endocitózis vizsgálatára, mint amennyire jól lehet kutatni az autofágiát a zsírtestsejteken.

„Az elmúlt években sikerült több olyan molekuláris komponenst azonosítanunk, amely egyformán szükséges az endocitózishoz és az autofágiához is – folytatja a kutatócsoport-vezető. – Így sikerült e két látszólag különálló folyamat között szabályozásszinten kapcsolatot találnunk. Egyszerre tudjuk megfigyelni, hogy például egy gén elvesztése milyen következményekkel jár a saját anyagok, illetve a kívülről felvett anyagok lebontásában.”

A kutató Lendület-pályázatának e felfedezés volt a közvetlen kiindulópontja. Vagyis a következő években

integrált megközelítéssel fogják felderíteni a lizoszómák működésének ma még ismeretlen részleteit.

Például, hogy minek alapján dől el, hogy mely sejten belüli struktúrák kerülnek a lizoszómákba, és hogyan jutnak el oda. Korábban a sejtszervek élettörténetét lineáris folyamatnak tartották, amelynek során e szervecskék előre meghatározott pályát írnak le, és a szekvenciális átalakulásaik végén a lizoszómákban végzik. A valóságban ez nem így működik, mondja Lőrincz Péter, hiszen a sejt alkotóelemei folyamatos interakcióban vannak egymással, és a sejten belüli körülményektől függően számos ponton válthat irányt a sorsuk.

Például egy autofagoszóma nem mindig tud egyesülni a lizoszómával, ahol megtörténne a lebontás. Ilyenkor alternatív „menekülőutak” állnak az autofagoszóma rendelkezésére. A legutóbbi években fedezték fel, hogy ha a sejt nem képes lebontani egy autofagoszóma tartalmát, akkor kidobhatja magából, hogy egy másik sejt vegye át tőle e feladatot. Ilyenkor a másik sejt információt szerezhet arról, hogy a szomszéd sejttel valami nincs rendben. De az endocitózisból származó endoszómák sem feltétlenül egyesülnek a lizoszómákkal, hanem előfordul, hogy az autofagoszómákkal olvadnak össze. Vagyis a vezikuláris transzport pályái rendkívül bonyolult hálózatot alkotnak, amelyben a molekuláris összetevők irányítják a folyamatokat.

„A kutatásaink során megvizsgáljuk majd, hogy

az autofágia és az endocitózis hogyan kommunikál egymással, illetve hogyan dobja ki a sejt által nem lebontható vezikulák tartalmát. Erről ugyanis szinte semmit sem tudunk

– mondja Lőrincz Péter. – Az ecetmuslicában tökéletesen nyomon követhetők e folyamatok, így sokkal könnyebbé válik a munkánk. Ehhez azonban kellett az elmúlt évtizedek tapasztalatszerzése.”

A csoport kutatóinak például már sikerült azonosítaniuk olyan fehérjéket, amelyek hiányában az autofagoszómák nem képesek kiürülni a sejtekből, vagyis e molekulák nélkülözhetetlenek ezekhez a folyamatokhoz. További vizsgálataikkal feltérképezik majd, hogy mely más fehérjékkel működik együtt e szabályozófehérje, hogy a vezikuláris transzport egészen finoman szabályozhatóvá váljon. Vagyis a reményeik szerint kutatásaik végén

fel tudják majd vázolni, hogy ha a sejt képtelen lebontani például egy autofagoszómát, akkor milyen molekuláris mechanizmusokkal szabadul meg tőle.

Nyilvánvaló, hogy a lebontásra ítélt anyagokkal teli vezikula nem maradhat a sejtben, hiszen ez veszélyt jelent az egész sejt működésére.

A kutatásaik eredményeit áttételesen bizonyos betegségek hátterének jobb megértésében is fel lehet majd használni. Hiszen például a neurodegeneratív betegségek hátterében a feltételezések szerint részben az autofágia rendellenes működése állhat. Ha az idegsejtek nem képesek megfelelően lebontani a saját károsodott anyagaikat, és meg sem tudnak szabadulni tőlük, akkor azok felhalmozódnak, és zavart okoznak az idegsejt működésében. Ez betegséget vagy a sejt pusztulását okozhatja. Ahhoz azonban, hogy ennek pontos okát megértsük, a vezikuláris transzport, a lizoszomális lebontás és az autofágia minden elemét pontosan fel kell térképezni.