Dénes Ádám és munkatársai a KOKI Lendület Neuroimmunológia Kutatócsoportban az idegrendszer gyulladásos folyamatait kutatják: azt igyekeznek megérteni, hogy a gyulladás és a neuro-immun kölcsönhatások milyen mechanizmusok révén vesznek részt a különféle neurológiai betegségek kialakulásában. „Az idegrendszer és az immunrendszer interakcióiról ma már sokkal többet tudunk, mint akár csak 10-15 évvel ezelőtt – mondja a kutatócsoport-vezető. – Így annak is tudatában vagyunk, hogy ezen idegi-immunológiai kölcsönhatások nagyon fontos szerepet játszanak számos betegség (és nem csak neurológiai betegségek) kialakulásában.”

Dénes Ádám Fotó: mta.hu / Szigeti Tamás

A központi idegrendszer számos szabályozó funkciója mellett befolyásolja az immunfolyamatok működését is, de ez a hatás fordított irányban is lejátszódik: tehát maguk az immunsejtek, illetve az immunsejtek által termelt molekulák is hatnak az idegrendszer működésére. Ennek következményeit mindannyian jól ismerjük. Amikor influenzások vagyunk, és rosszul érezzük magunkat, akkor ezt a rossz érzést nemcsak a megfázásos tünetek (a köhögés és az orrfolyás) váltják ki, hanem neurológiai tüneteink is vannak: álmosak, fáradtak, levertek, rosszkedvűek vagyunk, ami néhány neurológiai hatással is bíró gyulladásos faktor termelődésének következménye. Vagyis az immunrendszer és az idegrendszer közötti interakciók mind az egészséges szervezetben, mind a különféle betegségekben sokkal gyakoribbak, mint hinnénk – vagy mint ahogy az immunológusok, illetve agykutatók gondolták egy-két évtizeddel ezelőtt.

A Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetben dolgozó Dénes Ádám már régóta kutatja (részben a Nemzeti Agykutatási Program, most pedig a Lendület Program támogatása segítségével) az „agy fő immunsejtjeinek” nevezett mikrogliasejteket. A szervezetben számos immunsejt-populáció létezik, amelyek többé-kevésbé speciális feladatokat látnak el, és többségük képes a megújulásra. Az immunsejtek egyik csoportját szöveti makrofágoknak nevezzük, ezek egy részét a hosszú életű szöveti makrofágok alkotják. Ezek számos szervünkben koordinálják a lokális gyulladásos folyamatokat, mint például a máj, a belek vagy az idegrendszer. E kisebb csoport egyik sejttípusa a mikrogliasejt, az agyi parenchimában (állományban) jelen lévő fő immuneredetű sejt.

„Minthogy a mikroglia az agyban található fő immunsejt, számos immunsejttípus funkcióját egymaga ellátja – folytatja Dénes Ádám. – Emellett részt vesz az idegrendszer fejlődésében is, és mind az egészséges felnőtt agyban, mind a neurológiai zavarokban széles körű szerepe van.”

Miért a mikroglia a fő immunsejt az agyban, és miért látja el számos specializált immunsejt funkcióját egymaga? Ennek magyarázatául Dénes Ádám az ujj megvágását hozza fel példaként. Amikor sérülés történik az ujjon, azonnal bepirosodik, megduzzad, mert az immunválasz részeként vérbőség keletkezik a területen. Gyulladás alakul ki, fehérvérsejtek toborzódnak a sérülés területére, majd a seb idővel behegesedik. Sajnos előfordul, hogy a seb elgennyesedik, ami akár napokig, hetekig hátráltatja az ujj normális funkcióját. Most képzeljük el, hogy mi történne a központi idegrendszerben, ha hasonló immunreakció aktiválódna a legkisebb sérülés hatására is. Ha egy ujjbegynyi területen elhalnának az idegsejtek a túlzott immunreakció vagy fertőzés hatására, az könnyen maradandó funkcióvesztést okozna, akár bénulással vagy halállal is járhatna. Magyarul túl veszélyes az immunrendszer ahhoz, hogy szabadjára lehessen engedni a központi idegrendszer területén.

Az agykutató 2016-ban egyszer már elnyerte a Lendület Program támogatását. Az akkori kutatási programban főként azt vizsgálták, hogy a mikroglia hogyan vesz részt az idegsejtek működésének szabályozásában, illetve hogyan befolyásolja a sérült idegsejtek állapotát. Közben azonban kiderült, hogy a mikroglia nem csupán az idegsejtek, illetve az idegsejtek közötti kapcsolatok működését szabályozza, hanem az agyi erek sejtjeivel is közvetlen kapcsolatban áll. Egy nemrégiben megjelent vizsgálatukban kimutatták, hogy a mikrogliasejtek egészséges állapotban is közreműködnek az agyi keringés, illetve az agyi erek életfolyamatainak szabályozásában.

Dénes Ádám újabb Lendület-kutatócsoportja azt igyekszik megérteni, hogy hogyan zajlik a mikroglia, az idegsejtek és az agyi erek közötti komplex kommunikáció.

Számos kérdés felvethető e kölcsönhatások terén. Nem ismert például, hogy a mikrogliasejt hogyan dönti el, hogy éppen az agyi erekkel vagy az idegsejtekkel kommunikáljon-e, esetleg immunfunkciót lásson-e el, illetve az egész folyamat komplex módon hogyan hat az idegrendszer gyulladásos folyamataira és így végső soron számos neurológiai betegségre. Ma már szinte minden idegrendszeri betegségnek van ismert gyulladásos komponense. A kutatócsoport az elmúlt években elsősorban akut idegrendszeri betegségekkel, legfőképpen a sztrókkal foglalkozott. A sztrók olyan idegrendszeri állapot, amikor a keringési katasztrófa (hirtelen érelzáródás vagy vérzés) hatására idegsejtek kezdenek elhalni az agy bizonyos területén. Ilyenkor a sérült, de még potenciálisan megmenthető sejtekben rendkívül összetett élettani folyamatok játszódnak le. Az akkori kutatásoknak az lett a konklúziója, hogy a mikrogliasejtek a sztrók utáni akut idegi aktivitás szabályozásban is fontos szerepet játszanak.

De e sejttípus szerepet játszhat a krónikus neurológiai betegségekben, például az Alzheimer- és Parkinson-kórban vagy az epilepsziában is, és általában minden olyan kór lefolyásában, amelyben az idegsejtek aktivitásában keletkezik zavar.

De a mikroglia által befolyásolt kóros állapotok nem korlátozódnak a szigorú értelemben vett neurológiai betegségekre.

Dénes Ádám felveti, hogy például a cukorbetegség vagy az érelmeszesedés nagyon súlyos kockázati faktorként hat az idegrendszeri betegségek, mint a neurodegeneratív szindrómák, így a demencia kialakulására is. Noha e hatásokat ma még kevéssé értjük, nagyon valószínű, hogy ezek hátterében is a neuroimmun interakciók állnak, és szerepet játszhat bennük a mikroglia is.

A mikroglia működésszabályozó feladatai mellett „kötelességtudó” immunsejtként is működik. Ha vírus- vagy bakteriális fertőzés történik az agyban, akkor – ahogy azt a Lendület-kutatócsoport saját adatai is bizonyítják – a mikroglia akadályozza a kórokozó terjedését az idegszövetben, többek között úgy, hogy makrofág lévén bekebelezi a fertőzött idegsejteket. A mikroglia multifunkciós jellege nem egyedi a szövetekben élő hosszú életű makrofágok között, hiszen számos más szervben is találhatók olyan immunsejtek, amelyek az immunműködés mellett homeosztázisfenntartó feladatokat is ellátnak. E folyamatokat csak most kezdjük megérteni. Ismert ugyanakkor, hogy az idegrendszerben a mikrogliasejtek immunfolyamataik révén már a fejlődés és az öregedés folyamatában is fontos szerepet játszanak.

„Még akkor is, amikor agyi fertőzésnek vagy sérülésnek nyoma sincs, a mikroglia által termelt gyulladásos faktorok alacsony koncentrációban jelen vannak az agyban. Mikrosérülések hatására pedig a lokális mikrogliasejtek környezetében kis gyulladásos gócok jönnek létre, és részben hasonló molekulák termelődnek ahhoz, mint amelyeknek a termelődését a vírus- vagy baktériumfertőzés váltja ki” – folytatja Dénes Ádám. Ezért számos patológiás folyamat vezethet a mikrogliasejtek állapotának változásához és a gyulladásos anyagok jelenlétéhez az agy különböző területein.

Amikor a mikroglia aktivitása hirtelen sérülés vagy fertőzés hatására megváltozik, az a morfológiáján is látszik: vastagabbak lesznek a nyúlványai, esetleg fagocitálni kezd. Ezért a közelmúltig mindenkinek az volt a meggyőződése, hogy a mikroglia önmagában a kóroki tényező, amelyet gátolni kellene. Részben ezért születtek azok a mikroglia-manipulációs technikák, amelyekkel módosítani lehet a sejt működését.

De aztán kiderült, hogy a mikroglia hatása ennél összetettebb.

Bizonyos betegségek (például a sztrók) esetén a mikroglia védőfunkciót tölt be, így ha nem működik normálisan, az súlyosbíthatja a betegséget. De vannak olyan esetek is, amikor a mikroglia működése annyira megváltozik, hogy már képtelen normálisan kommunikálni az idegsejtekkel, és esetleg jól működő és fontos szinapszisokat is elpusztít. Az elméletek szerint ez történhet például Alzheimer-kór esetén is.

Számos elképzelés van arról, hogy a mikroglia betegségekben játszott szerepéről szerzett ismereteket hogyan lehet majd esetleg a jövőben gyógyításra használni. Például már léteznek olyan technikák, amelyek segítségével szelektíven lehet eltávolítani a mikrogliákat az agyból az állat idegrendszerének különösebb károsítása nélkül. Ha a kiemelt sejteket a laboratóriumban felszaporítják, majd visszainjektálják az állat agyába, vagy hagyják, hogy a meglévő sejtek osztódással új sejteket hozzanak létre, akkor a jelek szerint jobban működnek, mint korábban. A legutóbbi elgondolások szerint a csontvelő-átültetéshez hasonlóan új mikrogliasejteket lehetne bejuttatni az agyba, vagy rá lehetne bírni az ott lévő sejteket a megújulásra. Emellett a mikrogliák által termelt és az idegsejtekkel való kommunikációban használt molekulákból is lehetne célzott terápiás eljárásokat fejleszteni. Végül pedig az is elképzelhető, hogy az agyba beültetendő mikrogliasejtekbe gyógyszermolekulák vagy immunmodulátorok génjeit ültetnék, és akkor e sejtek egyféle trójai falóként vinnék be az agyba a hatóanyagot.