Hamarosan visszatérhet az a száz évvel ezelőtti, az első antibiotikumok felfedezése után végérvényesen meghaladottnak hitt helyzet, amikor is a legapróbb bakteriális fertőzések is életveszélyes állapotot idézhetnek elő, és a fertőzések jelentik majd újra a vezető halálokot a fejlett nyugati világban is.

Lázár Viktória

Noha folyamatosan fedezik fel az újabb antibiotikumokat, a baktériumok evolúciója sem áll le, így hamar rezisztenciát fejleszthetnek ki a legújabb szerek ellen is. Ebben az evolúciós „fegyverkezési versenyben” a mikrobák állnak nyerésre, így az emberiségnek stratégiát kell váltania. E stratégiaváltásban lehet nagy szerepe a Szegedi Biológiai Kutatóközpont Biokémiai Intézetében alakult MTA-SZBK Lendület Antibiotikum Hatások Rendszerbiológiája Kutatócsoportnak. Vezetője, Lázár Viktória a közelmúltban a Nature-ben publikált tanulmányt, amelyben a Technion – Izraeli Műszaki Egyetem kutatójaként Roy Kishony professzor mellett végzett vizsgálatainak eredményeit foglalja össze.

„Érdeklődésem középpontjában olyan új, fenntartható antimikrobiális kombinációs kezelési stratégiák feltérképezése áll, amelyek lassítják az antibiotikum-rezisztencia kialakulását és terjedését – mondja Lázár Viktória. – Ennek érdekében már évek óta kutatjuk a különféle antibiotikum-keverékek együttes használatának hatásait. Ha csupán egy antibiotikumot alkalmazunk, akkor – bár sokszor sikeresen leküzdhető az aktuális fertőzés – hosszú távon hozzájárulunk a rezisztens baktériumok terjedéséhez. E két hatás elválaszthatatlannak tűnik egymástól, mégis

legújabb kutatásaim során megfigyeltük, hogy bizonyos antibiotikum-párok képesek a rezisztens baktériumokat nagyságrendekkel hatékonyabban pusztítani fogékonyabb társaiknál.

De a helyzet korántsem olyan egyszerű, hogy ha egy antibiotikum nem jó, akkor adjunk a betegnek többfélét, és garantálható a siker. A kutató és munkatársai a Technion – Izraeli Műszaki Egyetemen megfigyelték, hogy sok esetben így egyenesen romlik a kezelés hatásossága. Alapvetően másképpen viselkednek e tekintetben a már rezisztens és a még érzékeny baktériumok.

„Megfigyeltük, hogy az antibiotikum-keverékek hatásossága az antibiotikumra érzékeny baktériumokra nagyságrendekkel rosszabb volt, mint az egyedi antibiotikumoké. Még akkor is, ha hat különböző hatóanyagot tartalmazó antibiotikum-koktélt alkalmaztunk – folytatja Lázár Viktória. – Ez meglepő eredmény volt, hiszen a hat szert együtt ugyanolyan dózisban alkalmaztuk, mint az egyes szereket az egyedi kezelések során. Így azt vártuk, hogy a baktériumölő hatás növekedni fog, vagy legalábbis összevethető lesz az egyedi szerekével. Ehelyett sokszor ezredrészére csökkent. Vagyis mintha az antibiotikumok kioltották volna egymás hatását.”

A tanulmányban tesztelt baktérium a Staphylococcus aureus volt, egy különösen veszélyes patogén. Különböző változatai számos antibiotikummal szemben ellenállóak, és egyben a kórházi fertőzések jelentős részéért is felelősek.

Mi okozza azt, hogy a kombinációk rosszabbul teljesítenek az érzékeny baktériumok ellen? A kutatók szerint ezért

azok a baktériumok a felelősek, amelyek a kezelés hatására is életben maradnak, de számuk olyan alacsony, hogy a korábbi vizsgálati módszerekkel nem lehetett őket kimutatni (vagy legalábbis a rutin laboratóriumi eljárásokkal szinte kivitelezhetetlenül munka- és időigényes folyamatot jelentene a kimutatásuk).

Lázár Viktória és munkatársai eredményeit az teszi különösen értékessé, hogy kidolgoztak egy módszert az életben maradt kevés baktérium kimutatására. Ebben fluoreszcens fehérjével jelölték a sejteket, majd az antibiotikum-kezelés után különböző hullámhosszú fénnyel gerjesztették őket, így már az egészen apró baktériumtelepek is láthatóvá váltak a szilárd táptalaj felszínén. Eljárásukkal nemcsak sok baktériumot lehet leszámolni egyszerre, de a rendszer automatizált is. Így vált lehetővé, hogy több száz antibiotikum-kombináció baktériumölő hatását tudták monitorozni, és szisztematikus, átfogó vizsgálatokat tudtak végezni.

E túlélő kórokozókat perzisztens baktériumoknak nevezik. Arányuk megnő a populációban, ha egyszerre sok szert alkalmaznak rajtuk. Bár e perzisztens baktériumok az antibiotikumok jelenlétében nem képesek osztódni, de nem is pusztulnak el. Csak arra a pillanatra várnak, amikor az antibiotikum eltűnik a rendszerből: ekkor osztódni kezdenek, és gyorsan elterjednek, ami kiújuló fertőzést okozhat. A kutatók feltételezése szerint a sok antibiotikum együttes hatására a baktériumokban olyan gének kapcsolódnak be, amelyek elősegítik, hogy perzisztenssé váljanak, és ezáltal túléljenek. Például a baktérium növelni tudja azzal a túlélési esélyeit, ha leállítja a növekedését, a metabolizmusát, az osztódását. A sejt életfunkciói lelassulnak, így nem vagy csak kisebb mértékben hat rá az antibiotikumok ölő hatása.

„Viszont találtunk néhány olyan egyedi hatásmechanizmusú antibiotikumot is, amelyeket a klinikumban nem gyakran használnak, de a kombinációk mellé adva még a túlélő, perzisztens baktériumokat is el tudták pusztítani” – jegyzi meg a kutatócsoport-vezető.

Ezek a felfedezések adtak ötletet a további vizsgálatokhoz, amelyek elvezettek az ún. eltérően szelektív antibiotikum-kombinációk (a mi szempontunkból) jótékony hatásának azonosításához. Ezek nagyságrendekkel hatékonyabban pusztítják az antibiotikumokkal szemben ellenálló baktériumokat azok érzékeny változataihoz képest, csakhogy e kombinációkból mind ez idáig alig néhányat fedeztek fel, a számuk elenyészik a több száz ismert antibiotikum számához (pláne ezek esetleges kombinációinak a számához) viszonyítva.

Sőt ezek az eltérően szelektív antibiotikum-kombinációk nemcsak azokat a fertőzéseket képesek meggyógyítani, amelyeket a rezisztencia miatt hatástalanná vált egyedi antibiotikumok már nem, de a baktériumra kifejtett szelekció miatt újra is érzékenyíthetik a baktériumot arra az antibiotikumra, amellyel szemben korábban már ellenálló képességet alakított ki.

Talán nem is kell részletezni, hogy egy ilyen beavatkozásnak mekkora szerepe lehet az orvoslásban. Ha megtaláljuk a legnagyobb bajt okozó baktériumok rezisztenciáját kiiktató kombinációkat, és sikeresen alkalmazzuk őket a gyógyításban, akkor azzal gyakorlatilag hozzájuthatunk a baktériumok szupererejét megtörő vörös kriptonithoz.

De hogyan működnek ezek az eltérően szelektív kombinációk?

„Ha két erre alkalmas antibiotikummal egyszerre kezeljük a rezisztens baktériumokat, akkor elérhetjük, hogy éppen az ellenálló képességet biztosító mobilis genetikai elemek miatt kerüljenek hátrányba. Így szelekciós előnyt adhatunk azoknak a változatoknak, amelyek a kezelés alatt véletlenszerűen elveszítik ezeket az elemeiket, vagyis magát a rezisztenciát – mondja Lázár Viktória. – Tehát azok a változatok lesznek a kombinációs kezelés eredményeképpen előnyben, és terjednek majd el, amelyek érzékenyek az alkalmazott antibiotikumokra.”

Az új Lendület-kutatócsoportban ehhez hasonló vizsgálatokat terveznek ezen újonnan felfedezett eltérően szelektív antibiotikum-kombinációk alkalmazhatóságával kapcsolatban. Korábbi kísérleteikben ugyanis már megfigyelték, hogy miután gátolták egy mobilis genetikai elemen terjedő antibiotikum-bontó enzim funkcióját, nem csökkent, hanem nőtt a kombinációs kezelés hatását túlélő baktériumok száma. Vagyis azok a változatok kerültek szelekciós előnybe, amelyekben ez az enzim már nincs jelen, vagy nem működik.