Az elmúlt másfél évtizedben az immunterápiák megjelenése alapjaiban változtatta meg számos onkológiai betegség prognózisát. Különösen igaz ez a melanómára, amely előrehaladott stádiumban korábban mindössze 10 százalék alatti ötéves túlélési aránnyal bírt. Az immunterápiás fejlesztéseknek köszönhetően azonban ez az arány 50 százalék fölé emelkedett, drámai javulást eredményezve a betegek túlélésében. Nem véletlen, hogy az onkológiai immunterápiák kifejlesztését végző kutatásokért Nobel-díjat is odaítéltek már. Ennek ellenére a melanóma kezelése még messze nem tekinthető megoldottnak, hiszen sok beteg továbbra sem reagál kielégítően az immunterápiára, vagy idővel rezisztenssé válik ezekkel a kezelésekkel szemben.

A „láthatatlanná” vált melanómasejtek kutatása

„Ezért kulcsfontosságú, hogy hogyan fokozhatjuk az immunterápiás válaszkészséget a daganatos, különösen a melanómás betegek esetében – hangsúlyozza Kemény Lajos Vince, a Lendület-kutatócsoport vezetője.

– A melanómasejtek gyakran úgy védekeznek az immunterápiák ellen, hogy megszüntetik az antigén-prezentációjukat, így lényegében »láthatatlanná« válnak az immunrendszer számára. Kutatásaink célja e jelenség feltárása és annak vizsgálata, hogy, milyen alternatív terápiás megközelítésekkel kezelhetjük hatékonyan a betegséget, ha a tumorsejtek antigénjeinek prezentációja gátolt.”

Kemény Lajos Vince

Az antigének olyan molekulák, amelyeket az immunrendszer egyes sejtjei képesek felismerni, ezáltal immunválaszt váltanak ki. A felismerés gyakran azon az alapon történik, hogy a daganatsejtek a felületükön olyan peptideket prezentálnak, amelyek az immunrendszer számára antigénként szolgálnak. Ezen antigének bemutatását a sejtek felszínén a fő hisztokompatibilitási komplex (MHC) fehérjéi közvetítik. Azonban a tumorsejtek gyakran azzal próbálják meg elkerülni az antigénbemutatást, hogy különféle mechanizmusokkal gátolják az MHC-I fehérjék sejtmembránba való kihelyeződését, és így csökkentik az esélyét, hogy az immunrendszer felismerje őket.

Innovatív megközelítés

A kutatócsoport tagjai olyan terápiás célpontokat keresnek, amelyek az antigén-prezentációtól függetlenül érzékenyíthetik a tumorsejteket az immunrendszerrel szemben. Az immunrendszer bizonyos sejtjei úgy is képesek felvenni a harcot a tumorsejtekkel, hogy az antigénjeiket nem mutatják be nekik.

Ezért a Lendület-csoport olyan gyógyszeresen is gátolható célpontokat keres a daganatos sejtekben, amelyek érzékenyíthetik ezeket az egyébként terápiarezisztens sejteket az immunrendszerrel szemben.

„A kutatási projekt során új technológiát alkalmazunk, amely lehetővé teszi, hogy preklinikai egérmodellben genomléptékben vizsgáljuk több ezer gén szerepét a daganatos sejtekben az immunválasz kialakulásában. Ezzel az innovatív megközelítéssel pontos képet kaphatunk arról, hogyan befolyásolják a daganatok különféle génjei az immunrendszer reakcióját, lehetőséget teremtve új terápiás célpontok azonosítására és a daganatok immunterápiás beavatkozásokra adott válaszának fokozására – magyarázza Kemény Lajos. – Ezt az eljárást kombináljuk a melanóma egy általunk készített, immunterápiára rezisztens modelljében. Összességében tehát olyan új terápiás célpontokat keresünk, amelyek révén leküzdhetővé válhatnak az immunterápiára rezisztens daganatok.”

A kutatócsoport melanómamodellként szolgáló, speciális egérmodelleken végez kísérleteket. E daganatmodellben a melanómasejtek képtelenek az antigén-prezentációra, azonban egyéb immunsejtek ennek ellenére képesek részlegesen felismerni őket. Így e modell ideális rendszert biztosít annak vizsgálatára, hogy a melanómasejtek antigén-prezentációját megkerülve hatékonyabbá tehető-e az immunterápia a bőrrák ellen. A kutatócsoport több ezer olyan gén vizsgálatát tervezi, amely gyógyszeresen célozható, így gátlásukkal a tumor működése is akadályozhatóvá válhat. A kutatók kiemelten ügyelnek arra, hogy eredményeiket minél nagyobb eséllyel alkalmazni tudják a klinikai gyakorlatban is, azaz a betegellátásban.

Az immunrendszer hatékonyabb működése érdekében

„A transzláció maximalizálása érdekében olyan terápiás célpontokat vizsgálunk, amelyek tudományos és gyakorlati szempontból is potenciális beavatkozási lehetőséget kínálnak – mondja Kemény Lajos Vince. – Melanómamodellünkben egyszerre több ezer gén kiütését (működésképtelenné tételét – a szerk.) végezzük, és azt vizsgáljuk, hogy ezek közül melyek segítik a melanómasejtek elpusztítását. Azaz mely gének kikapcsolása támogatja az immunrendszer hatékony működését. Hosszú távú célunk az, hogy ha olyan célpontokat találunk, amelyek támadása elősegíti az antigén-prezentációra képtelen melanómasejtek elpusztítását, akkor azokat az immunsejteket is azonosítsuk, amelyek ezt az antigén-prezentációtól független alternatív védekezést közvetítik.” Irodalmi adatok alapján ezekben az esetekben a természetes ölősejtek (NK-sejtek), a neutrofil granulociták vagy a makrofágok is kulcsszereplők lehetnek. E vizsgálatoknak alapvető szerepük lehet a melanóma biológiájának jobb megértésében, illetve a daganatsejt-immunsejt interakciók feltérképezésében.

Kemény Lajos Vince elmondta, hogy bár a melanóma terápiája az elmúlt években az egyik legnagyobb sikertörténetnek számít az onkológiai kezelések között, és a betegek túlélési esélyei jelentősen javultak, a betegség előfordulása világszerte folyamatosan emelkedik, így továbbra is súlyos közegészségügyi problémát jelent. Az elért terápiás sikerek főként az immun- és célzott terápiáknak, illetve kombinációjuknak köszönhetők.

A jelenlegi kutatások fókuszában az áll, hogyan lehetne e terápiákat a betegség egyre korábbi fázisaiban úgy alkalmazni, hogy minél nagyobb eséllyel kerüljük el a tumor progresszióját és az áttétek kialakulását.

Tekintettel e terápiás területek klinikai relevanciájára, kiemelten fontosak azok a kutatások – amelyek közé az új Lendület-kutatócsoport munkája is tartozik –, amelyek ezen immunterápia sikerességét támogatják, és a tumorsejtek elleni immunválasz erősítésére törekednek.