Lendületesek: Kele Péter

Kele Péter először 2013-ban nyerte el a Lendület Program támogatását, így 2024-ben már a Haladó kategóriában nyert. Az első Lendület-pályázata olyan fluoreszcens jelzővegyületek fejlesztéséről szólt, amelyek biokompatibilis módon vihetők be a szervezetbe, majd ott meghatározott molekulákhoz csatlakoznak.

Kele Péter

Akkori kutatásaik eredményeképpen e markereket úgy tudták bejuttatni a sejtekbe, hogy azok ettől nem károsodtak. Ez azért fontos, mert a sejtek vagy a sejten belüli struktúrák jelölésével könnyebben megérthetjük a működésüket. Azt is elérték, hogy jelzővegyületeik csak akkor adjanak ki fluoreszcens jelet (amit aztán detektálni tudtak), amikor ténylegesen megtörtént a specifikus kapcsolódás a célmolekulával.

Zsák és a foltja

„Mi bioortogonális kémiával foglalkozunk, az elnevezés »bio« előtagja a biokompatibilitásra, az ortogonalitás pedig a reakciók nagymértékű szelektivitására utal – mondja Kele Péter. –

Olyan funkciós csoportokkal dolgozunk, amelyek a szervezet számára idegenek, biológiailag és kémiailag is inertek, csak a saját párjukat keresik, és ha megtalálták – mint zsák a foltját –, akkor összekapcsolódnak vele.”

A kutatócsoport olyan jelzővegyületeket állított elő, amelyeknek ki tudták kapcsolni a fényérzékenységét. E fényérzékenységet nevezik fotoreszponzivitásnak, ez azt jelenti, hogy a fénnyel való gerjesztés hatására valamilyen reakció indul be a molekulán. Az első Lendület-pályázat idején e fotoreszponzivitás fő funkciója az volt, hogy a fénnyel való gerjesztés hatására a jelzőmolekula más színű fénnyel világítson vissza. Ezt a világítóképességet sikerült a bioortogonális funkciós csoportokkal kikapcsolniuk, tehát már nem vagy csak nagyon gyengén világítottak a jelzőmolekulák. Amikor aztán megtörtént a specifikus kémiai reakció, tehát amikor a jelzővegyület összekapcsolódott a vizsgálni kívánt biomolekulával (pl. egy adott fehérjével), akkor helyreállt a fotoreszponzivitásuk, azaz bekapcsolt a világítóképességük. Így csak az adott, specifikusan jelölt fehérjét detektálták. Az egyéb biomolekulákhoz csak fizikailag hozzátapadt markerek nem bocsátottak ki jelet (háttér-fluoreszcenciát), hiszen ott nem történt kémiai reakció.

Fizikai után kémiai célzás

A biológiai vizsgálatok szempontjából a spektrum vörös tartománya az igazán érdekes, mert a vörös fény jobban áthatol a szöveteken, és kevesebb nem specifikus, a szervezet saját, világítani képes molekuláitól származó, úgynevezett autofluoreszcenciát mérnek (vagyis kisebb a zaj). Csakhogy a fluoreszcencia ki- és bekapcsolása éppen ebben a hullámhossztartományban kevésbé hatékony. Ezért a kutatócsoport az előző tíz évben, ami magában foglalta az előző Lendület-periódust is, azon fáradozott, hogy olyan szerkezeti megoldásokat találjanak, amelyek révén a vörös tartományban is megvalósítható a fotoreszponzivitás hatékony kikapcsolása. Eközben pedig kiterjesztették az érdeklődési körüket más fotoreszponzív vegyületekre is, amelyek másképpen reagálnak a fényre.

„A fénnyel való besugárzás ezeknél a vegyületeknél egy kötés felbomlását eredményezi. Az erre képes molekularészleteket fényérzékeny védőcsoportoknak nevezzük, és azért érdekesek a számunkra, mert a segítségükkel ideiglenesen ki lehet kapcsolni pl. gyógyszervegyületek aktivitását – folytatja Kele Péter.

– Ez az aktivitás a mi esetünkben főképpen különböző terápiás szerek aktivitását jelenti. Például ezzel a módszerrel két-három nagyságrenddel lecsökkenthetjük egyes kemoterápiás szerek aktivitását, így akár nagyobb mennyiségben is alkalmazhatók.”

Vagyis elméletben megoldható, hogy miután a beteg megkapta a fényérzékeny védőcsoportokkal blokkolt kemoterápiás hatóanyagot, fénnyel besugározzák a kezelni kívánt területet (a daganatot). Erre a fényérzékeny vegyületek elengedik a hatóanyagot, így az aktivitása helyreáll. Mivel a fénnyel nagyon jól lehet célozni, a kezelés nagyon helyspecifikussá tehető. Magyarul a szer hatását igen szűk térrészre lehet korlátozni.

Azonban nem minden tumort lehet lokalizálni, vagy esetleg egy nagyobb területen szétszóródva helyezkednek el. Ilyenkor nem vesszük hasznát a fény kiváló célzóképességének, hiszen nem tudjuk, hova világítsunk.

„A fénnyel való fizikai célzást ezért az új pályázatban kémiai célzással egészítjük ki. Úgymond, kémiai célkeresztet rajzolunk a célsejtekre, például a tumorsejtekre. Így a golyózápor csak a rákos sejteket fogja károsítani, miközben az egészséges sejtek golyóállók maradnak. Hogyan valósítjuk ezt meg? Úgy, hogy az első Lendület-pályázatban szerzett tudásunkat, amit a világítóképesség ki-be kapcsolására használtunk, átültetjük a másik típusú fotoreszponzivitásra, azaz egy bioortogonális funkcióscsoporttal kikapcsoljuk a fényérzékeny védőcsoportok kötéshasító képességét. A kemoterápiás szerhez kötött fényérzékeny védőcsoportokat ezután specifikusan, kovalens kötéssel a célsejtekhez kapcsoljuk, mire visszanyerik a fotoreszponzivitásukat. Ezután a szöveteket akár egy nagyobb területen is megvilágítva csak a megjelölt sejteken aktiválódik a kemoterápiás hatóanyag, és szerencsés esetben elpusztítja a tumort.”

„Mágikus lövedék”

A célzott hatóanyag-bevitel nem új elképzelés, hiszen Paul Ehrlich Nobel-díjas német orvos már több mint száz éve kidolgozta a „mágikus lövedék” koncepcióját, amelynek ötletét Carl Maria von Weber A bűvös vadász című operájából kölcsönözte. Az operában a bűvös vadász mindig célba talált a lövedékkel. „Mi a lövéskor (a hatóanyag bejuttatásakor) nem célzunk egyáltalán, lövöldözünk összevissza,

de a lövedékek csak ott okoznak kárt, ahol erre szükség van.

Ez olyan, mintha az egész csatateret lőnénk, de csak a megjelölt, és így a védelmüket elvesztő ellenséges katonák halnának meg, míg a saját katonáinkban nem tenne kárt a golyózápor – érzékelteti módszer lényegét Kele Péter. – Bár a rák a legfontosabb indikáció, e megközelítéssel specifikusan lehetne kezelni akár gombás vagy bakteriális fertőzéseket is. Ugyanilyen elven a nagyobb területen szétterjedt, nehezen vagy egyáltalán nem lokalizálható rákos sejteket is szelektíven el lehet pusztítani, ha hatékonyan tudjuk őket megjelölni, majd fénnyel lebontjuk róluk a védőcsoportot.”

A kutató szerint jelenleg mindez még csak vízió, és a Lendület-kutatás célja, hogy megteremtsék e megközelítés kémiai eszköztárát. Olyan megoldásokat keresnek, amelyek segítségével minél specifikusabban tudják kioltani és bekapcsolni a fotoreszponzivitást. Így kívánják elérni, hogy valóban csak a rákos sejtek belsejében vagy felszínén álljon helyre a fényérzékenység. Jelenleg két olyan fényérzékeny vegyülettel rendelkeznek, amelynek a fotoreszponzivitását bioortogonális funkciós csoportok segítségével sikerült modulálniuk (ki-be kapcsolniuk). A következő szakaszban sejtes környezetben tesztelik ezeket a vegyületeket, hogy vajon tényleg elérhető-e velük a kívánt nagymértékű szelektivitás. Ha e kísérletek biztató eredményt hoznak, akkor térnek át az in vivo egér- és patkánykísérletekre. Ez újabb megoldandó problémát vet majd fel: hogyan tudják a fényt a daganat helyszínére juttatni?

A bőrfelszínen lévő daganatok megvilágítása egyszerű, de a mélyebb szövetek elérése már problémás. „Erre több megoldás is létezik, és itt nagymértékben támaszkodunk majd a már létező, fényt használó, klinikai gyakorlatban is alkalmazott eljárásokra – folytatja a kutató. – Az egyik ilyen kezelés a fotodinámiás terápia, amelyben reaktív oxigéngyököket szabadítanak föl, de a mi szempontunkból az a fontos, hogy a terápia kapcsán jól kiforrott infrastruktúra áll a rendelkezésünkre. Akár optikai szálak segítségével is bejuttathatjuk a fényt a célterületre, de az sem ördögtől való, hogy sebészeti úton feltárják a felületet, és így az érintett szövetet elérhetővé teszik a fény számára.”

Kele Péter elmondta, hogy ez egy rendkívül kompetitív tudományterület, és hétről hétre jelennek meg újabb megoldások a fény célba juttatására. Pár hónapja jelent meg például a Science folyóiratban egy cikk arról, hogy ételfestékkel kenték be az egerek bőrét, és miután a festék beszívódott, a bőr törésmutatója a szövetek törésmutatójához vált hasonlóvá, aminek köszönhetően a bőr bizonyos hullámhossztartományokban átlátszóvá vált a fényre.