Lendületesek: Fekete Andrea

A hegesedés (fibrózis) normális élettani folyamat. Szöveti sérülés esetén (és itt nemcsak külső sérülésre kell gondolni, hanem akár gyulladásra vagy oxigénhiányra is) az érintett sejtek, szövetek átalakulnak. A folyamat célja a sérült terület izolálása és minimalizálása, ezért termelődik a hegszövet. Ha azonban az egyensúly eltolódik a túlzott hegképződés irányába, akkor ez a túlburjánzó hegszövet már károsíthatja az adott szerv normális működését. Infarktus után például az egészséges szívizom helyén nem működőképes szívizomsejtek jönnek létre újra, hanem hegszövet, amely rugalmatlanabb, így a szív már nem képes ugyanolyan jól működni.

„Ilyenkor a szerv már nem képes tökéletesen funkcionálni, ezért a hegesedést meg kell állítani. Cukorbetegség esetén például a magas vércukorszint annyira károsítja a vese sejtjeit, hogy azok kötőszövetsejtekké alakulnak át, vagyis hegesedés alakul ki – mondja Fekete Andrea, a Semmelweis Egyetem I. Sz. Gyermekgyógyászati Klinikájának egyetemi docense.

– A sejtek átalakulásának a folyamatát kell leállítani, visszafordítani, és akkor sok esetben maga a betegség is visszafordítható.”

Fekete Andrea

– Nem is olyan régen még tényként kezelték, hogy azok a sejtek, amelyek egyszer már hegszövetté alakultak, egyszer s mindenkorra elvesztek a normális működés szempontjából, hiszen nincs esély a szövet visszaalakulására, regenerációjára. Az utóbbi években azonban egyre több ezt cáfoló felfedezés látott napvilágot. A fibrózis szinte az összes szervet érintheti, és a folyamatok molekuláris szinten nagyon hasonlóak. Vagyis hasonló folyamatok mennek végbe például a zöld hályogos szemben, mint szívinfarktust követően a szívizomban. Ha tehát feltárjuk a fibrózis kialakulásának alapvető hátterét, lefolyását, azzal potenciálisan több egymástól látszólag távol eső betegségre is hatékony terápiát fejleszthetünk.

„A Lendület-pályázatban a szem hegesedéssel járó megbetegedéseire, például a zöldhályogra igyekszünk új gyógyszert fejleszteni, amelyet valószínűleg szemcseppként lehet majd alkalmazni – magyarázza Fekete Andrea. – E kutatások a korábbi Lendület-pályázatban elért eredményekre épülnek, de a vizsgálatok iránya teljesen új. Már több mint tíz éve vizsgáljuk a hegesedési (firbrotikus) folyamatokat, amelyek, ez ma már nyilvánvaló,

univerzálisak a szervezetben, és számos különféle betegségben játszanak szerepet.”

Fekete Andrea és kollégái előző Lendület-pályázatukban kimutatták, hogy az eredetileg a központi idegrendszerben leírt szigma-1 receptor (amelynek elsősorban a memória működésében, illetve a gondolkodási folyamatokban van fontos szerepe) a vesében is jelen van, és a receptor aktiválása központi védőszerepet játszik a vese fibrotikus betegségeinek ellensúlyozásában. A kutatócsoport eredményei alapján több szabadalommal is rendelkezik a szigma-1 receptor működésén alapuló vese-, illetve tüdőfibrózis elleni terápiákra. Utóbbi kórkép sok COVID-19-ben szenvedő betegnél is fellép, ezért jelenleg is zajlik egy klinikai vizsgálat, amelyben a szigma-1 receptor működésére ható gyógyszerrel kezelnek a COVID szövődményeiben szenvedő betegeket.

A zöld hályog rendkívül gyakori betegség, és a vakság egyik legfőbb oka. Világszerte a 40 évnél idősebb emberek 2 százalékát, a 70 éven felüliek egytizedét érinti. A szem belsejében lévő csarnokvíz folyamatosan termelődik, és a felesleg elvezetődik, de ha ez az egyensúly felborul (általában az elvezetés akadályozottsága miatt), akkor megnő a szem belső nyomása. Ez a nyomás károsítja a látóideget, aminek következménye a látáscsökkenés, végül pedig a látásvesztés.

A zöld hályog (glaukóma) kialakulásának oka nem ismert, és a kezelése is rendkívül nehéz. Vannak arra utaló eredmények, hogy az öröklött genetikai háttér is szerepet játszik a kialakulásában, de egyes autoimmun betegségek, gyulladási faktorok is okozhatják. A glaukóma gyakorisága a korral nő, de az sem ismert, hogy az öregedés közvetlenül hat-e a zöld hályog kialakulására. Ameddig a mélyben rejtőző okok nem válnak ismertté, a terápia leginkább a tüneteket, legfőképp a csarnokvíz keringésének biztosítását célozhatja.

„A csarnokvíz elfolyását gyakran a szem szövetkötegeinek hegesedése okozza. Mi a kifejlesztendő, szigma-1 receptort aktiváló szemcseppel a szem hegesedését szeretnénk megakadályozni – folytatja Fekete Andrea.

– Ez a terápiás megközelítés minden tekintetben teljesen új.

Mi sem foglalkoztunk korábban a szemmel, és a zöld hályogot sem próbálták nagyon a fibrózis ellensúlyozásával gyógyítani. Korábbi eredményeink arra mutatnak, hogy a szigma-1 receptor aktiválása ebben az esetben is eredményre vezethet.”

Sok hasonlóság van a zöld hályog és a cukorbetegség kialakulása között, utóbbival pedig Fekete Andrea kutatócsoportja már hosszú ideje foglalkozik. A legfontosabb gyakorlati hasonlóság, hogy a betegségek kialakulásának első fázisában mindkettő sokáig tünetmentes, és így általában már az előrehaladott betegséget fedezik fel. Ezért a szemnyomás mérését is magában foglaló szemészeti szűrés rendkívül fontos a korai diagnózisban. A Lendület-pályázatban tervezett kísérletek alapvetően nem a megelőzést célozzák, hanem már a kialakult megemelkedett szemnyomást igyekeznek ellensúlyozni, illetve a hegesedést visszafordítani, lassítani.

Bár a zöld hályog kialakulásának elsődleges ok a nem ismert, azt tudjuk, hogy valamilyen hatás következtében a szem sejtjei profibrotikus (vagyis fibrózist elősegítő) anyagokat kezdenek termelni, ami a szem más sejtjeire hatva kiváltja a hegesedést. Fekete Andrea elmondta, hogy e profibrotikus anyagok a termelő szervből kijutnak a vérkeringésbe, és más szervek sejtjeire is hathatnak. Ez magyarázhatja azt is, hogy például a cukorbetegség hatására nemcsak a vesében, hanem akár a szemben is megindulhat a hegesedés.

A Lendület-pályázat benyújtása előtt Fekete Andrea és munkatársai előkísérleteket végeztek, hogy képet alkothassanak arról, hogy vajon a szigma-1 receptor vesében, illetve tüdőben felfedezett fibrózisellenes aktivitása a szem sejtjeiben is kimutatható-e. A zöld hályog kialakulásában a szem trabekuláris sejtjei játsszák a főszerepet. Ezért e sejtekből képeztek sejttenyészetet, majd hegesedést okozó faktorokkal kezelték őket. Az előzetes eredmények szerint e sejtek kötőszövetes sejtekké való átalakulását (vagyis a hegesedést) gátolta a szigma-1 recetor aktiválása. A következő lépésben kiütötték a szigma-1 receptor génjét a sejtekben (vagyis ekkor nem fejezték ki a sejtek a receptort), és ebben az esetben e védőmechanizmus nem érvényesült. Ezzel bizonyították, hogy a fibrózis akadályozásáért e sejtes rendszerben is a szigma-1 receptorok a felelősek.

„A kutatás során végig fogunk menni a preklinikai gyógyszerkutatás összes lépcsőfokán.

Először sejttenyészeteket fogunk vizsgálni (pontosabban folytatjuk az előkísérleteket). Ekkor a fő cél azon dózisok megtalálása lesz, amelyek elég hatékonyak, de az egészséges szöveteket nem károsítják – mondja Fekete Andrea. – Ezután patkánymodellre térünk át. Vizsgálni fogjuk a sejtek alakváltozásait, a patkányok szemnyomását, atomerő-mikroszkóppal mérjük majd a sejtek rigiditását. Ezután, ha szükséges lesz (hiszen a zöld hályog esetében a patkány nem feltétlenül a legjobb modell), nyúlon is végzünk kísérleteket. Végül pedig reméljük, hogy az ötéves periódus végén már az I. fázisú klinikai vizsgálatokat is elkezdhetjük a kifejlesztett szemcseppel.”