Magyar idegkutatók a világon elsőként tudták egyetlen szinapszis működését vizsgálni

Az idegrendszerünkben körülbelül 86 milliárd idegsejt található, és ezek az idegsejtek száztrillió kapcsolódási ponton (szinapszison) keresztül kommunikálnak egymással. A szinapszisok erőssége és ezzel az információátadás hatékonysága folyamatosan, ezredmásodperces időbeli és nanométeres térbeli pontossággal változik. E változás az alapja az agy dinamikus működésének, ami nélkül nem létezne tanulás, memória és szinte semmilyen felsőbbrendű agyfunkció.

Fotó: mta.hu / Szigeti Tamás

„A szinapszisok erősségét úgy képzelhetjük el, mintha egy hangszóró hangerejét állítanánk: a szinapszis ingerületátadása teljesen meg is szűnhet, majd fokozatosan a legmagasabb szintig emelkedhet. Mintha szépen lassan a maximálisra tekernénk fel a hangerőt – magyarázza Katona István, a HUN-REN Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet (KOKI) Molekuláris Neurobiológia Kutatócsoportjának vezetője. – A szinapszisok erőssége messzemenően meghatározza az agyműködést, ezért mind a száztrillió idegkapcsolatunk erőssége precízen szabályozva van.

Nagy kérdés azonban, hogy mi szabályozza a szinapszis »hangerejét«. A legújabb felfedezésünk e szabályozásról nyújt új ismereteket.”

Katona István és kutatócsoportja már évtizedek óta kutatja az agy idegsejtjein található kannabinoidreceptorokat, illetve az általuk közvetített jelátviteli mechanizmusokat. A kannabinoid-receptorfehérjék a kannabisz aktív hatóanyagának receptorai. Persze nem a marihuána vegyületeinek fogadása érdekében alakultak ki az evolúció során, hanem az agy által termelt, rendkívül fontos szabályozó funkciót betöltő endokannabinoidok kapcsolódtak eredetileg e receptorokhoz. A vadkender egyik hatóanyaga, a tetrahidro-kannabinol (THC) éppen azért tud pszichoaktív hatást kifejteni, mert utánozza az endokannabinoidok funkcióját.

A kannabinoidok egyik legfontosabb feladata az agyban éppen a szinapszisokon keresztül történő ingerületátadás erősségének szabályozása. „A kannabinoidreceptorok kulcsfontosságú szabályozó funkciójára utal, hogy az őket alkotó receptorfehérje a hetedik legnagyobb mennyiségben jelen lévő membránfehérje az idegrendszerben – folytatja Katona István. – Pedig egyetlen idegsejt is több ezer különböző fehérjét termel. A kannabinoidreceptorok az idegvégződések nagy részében megtalálhatók, és azt szabályozzák, hogy milyen hatékonysággal tudnak az ingerületátvivő anyagok felszabadulni a szinaptikus résbe. Ezek a neurotranszmitternek nevezett molekulák közvetítik az ingerületet az egyik idegsejttől a következő felé.”

A kannabinoidreceptorok szinapszisszabályozó funkciója eddig is ismert volt, azonban nyitott kérdés maradt, hogy az idegvégződések felületén található rengeteg kannabinoidreceptor milyen molekuláris szerveződési alapelvek szerint befolyásolja a szinapszisok hatékonyságát.

A KOKI kutatóinak azonban sikerült e kérdést a világon először megválaszolniuk, az eredményt pedig a Science kiadói csoporthoz tartozó Science Advances folyóiratban közölték. Sőt a szerkesztők még a címlapra is ezt a cikket választották Barti Benjámin doktorandusz, a tanulmány első szerzője grafikájának felhasználásával.

Barti Benjámin

„A szinapszisok kutatásának egyik legkomolyabb gátja korábban a rendkívül apró méretük volt. A szinapszisok a nanométeres mérettartományba tartoznak, így a vizsgálatukhoz különleges mikroszkópiára van szükség – mondja az agykutató.

– E lehetőség 2013-ban adatott meg számunkra, amikor az MTA Lendület Programja segítségével új mikroszkópos fejlesztésbe kezdhettünk.” Az új, szuperrezolúciós mikroszkóp segítségével már nanométeres pontossággal tudták vizsgálni a szinapszisokat.

Így a kutatók meg tudták mérni, hogy egy fehérjéből hány példány van a szinapszisban, sőt, hogy hol találhatók a szinapszison belül. Az akkor beállított szuperrezolúciós mikroszkóp több mint tíz éve segíti a kiemelkedő tudományos felfedezéseket.

A most megjelent tanulmányhoz vezető kutatássorozat fő motivációja az volt, hogy az agykutatók meg akarták fejteni, milyen mennyiségi-molekuláris szerveződési alapelv rejlik a kannabinoidreceptorok szinapsziserősség-szabályozása mögött. Ehhez tovább kellett fejleszteniük a kutatási módszertant: legfőképpen ki kellett dolgozniuk egy munkafolyamatot, amelynek során két idegsejtből egyszerre mérhettek elektromos jeleket, hogy a sejteket összekapcsoló szinapszisok működésének erősségét és a szinapszisokban található fehérjék mennyiségét meg tudják vizsgálni. Kísérleteikben arra voltak kíváncsiak, hogy amikor az egyik idegsejtet stimulálják, hogyan változnak az elektromos jelek a második idegsejtben, ha ezek a neuronok egyetlen szinapszissal vannak összekötve. Ezután azt az egyetlen szinapszist megkeresték a szuperrezolúciós mikroszkóp segítségével, és megszámolták, hány kannabinoidreceptor található benne, illetve hogy azok nanométeres pontossággal hol találhatóak az ingerületátvivő anyagok felszabadulási helyéhez képest.

„E tanulmány legalább két szempontból számít izgalmas előrelépésnek a kannabinoidreceptorok kutatásában – mondja a kutatócsoport-vezető. – Az első, hogy tudomásom szerint ez az első olyan vizsgálat, amelyben egy ideghálózat egyetlen szinapszisából sikerült megmérni az élettani jeleket, és meg tudtuk mutatni, hogy ezen élettani jelek mögött pontosan milyen, nanométeres skálán érvényesülő molekuláris törvényszerűségek állnak. Ez egy módszertani eredmény. A második jelentőség pedig az a biológiai mechanizmus, amit az új módszer segítségével felfedeztünk.”

Ez a biológiai jelenség pedig a kannabinoidreceptor szinapszisszabályozásának mechanizmusa. Bár az idegvégződések egésze is eszméletlenül parányi, kiderült, hogy még ezen az egy mikrométeres idegvégződésen belül is találhatók olyan pár száz nanométeres régiók, amelyeknek különleges feladatuk van. A szinapszis központi részén lévő területek tartalmazzák a legtöbb kannabinoidreceptort, így itt történik az ingerületátvitel erősségének szabályozása.

De amint a kísérletek során kiderült, e szabályozásért nem valamelyik korábban is ismert és az endokannabinoidok által közvetített jelátviteli pálya a felelős, hanem valamilyen egyelőre minden részletében nem ismert mechanizmus

„Először azt gondoltuk, hogy valamelyik endokannabinoid-pálya felelős ezért a szabályozó funkcióért is. Csakhogy amikor olyan egereket vizsgáltunk, amelyekből hiányoztak az endokannabinoidokat termelő fehérjék, azt tapasztaltuk, hogy a kannabinoidreceptorok szabályozó funkciója továbbra is működik (márpedig ha nincsenek kannabinoidszintetizáló fehérjék az állatban, akkor kannabinoidok sem lehetnek benne, és így klasszikus értelemben a kannabinoidreceptor sem működhetne – a szerk.) – érvel Katona István. – Úgy tűnik tehát, hogy e receptorok egy része a hagyományos endokannabinoid-pályáktól eltérő módon működik. Hogy pontosan mi e működés alapja, arra még nem tudjuk a választ, de ezen fogunk dolgozni az elkövetkező időben. Vélhetően fontos szerepet játszik ebben a működésben a receptorok térbeli elhelyezkedése és esetleg a térszerkezet-változásaik is.”

Rengeteg új tudományos kérdést vetett fel e felfedezés. Vajon mi dönti el a szinapszisban, hogy az adott, alig 200 nanométeres régióban hány receptor lesz aktív? Milyen jelmolekula vagy fehérje hatására vesz fel a receptor olyan térszerkezetet, amely után megindulhat a jelátvitel? E kérdések megválaszolása akár különböző idegrendszeri betegségek jobb megértése érdekében is jelentős lehet. Az autizmus egyik genetikai modelljében például Thomas Südhof Nobel-díjas kutató, az MTA tiszteleti tagja és kollégái felfedezték, hogy a zavar által érintett egerekben az agy klasszikus endokannabinoid-jelpályái érintetlenek maradnak, viszont a kannabinoidreceptor állandósult működése (amit a mostani vizsgálatban is kimutattak) teljesen eltűnik.

„Amikor mi THC-vel kezeltük az egereket, akkor ugyanazt tapasztaltuk, mint az autizmus genetikai modelljében – mondja Katona István. – Vagyis ez a tónusos kannabinoid-jelávitel teljesen eltűnt, miközben a klasszikus endokannabinoid-jelpálya nagyrészt nem változott. Emellett azt is megfigyeltük, hogy az új típusú jelátvitel mögött álló, nanométer pontosságú rendezettség szétesett. A további kutatások során kell feltárnunk, hogy ennek mi az oka, és e változás milyen hatást gyakorol a szinapszis működésére, illetve akár a különböző neurológiai és pszichiátriai betegségek kialakulására.”