Genetikai tényezők szerepe a csontok Paget-kórjának hátterében – Poór Gyula akadémikus összefoglalója
A különböző csontrendszeri elváltozásokat előidéző Paget-kór genetikai mintázatáról a Poór Gyula akadémikus vezette munkacsoport figyelemreméltó publikációt közölt a tavalyi év végén az egyik vezető nemzetközi szaklapban. Az ORFI, 2021-től az Országos Mozgásszervi Intézet főigazgatója és munkatársai az Edinburgh-i egyetemmel való kollaborációban nemcsak hazánkban, hanem Közép-Kelet Európában is elsőként vizsgálták a betegség kialakulásában szerepet játszó genetikai faktorokat (Donáth J. et al. Calcif Tiss Int 2021, 108:159-164.) Nagy beteganyagon, kontrollcsoporttal szemben azt találták, hogy a vizsgált hazai betegek több mint 20%-ában szekvesztoszom1 génmutációk fordultak elő és ezek felét ugyanaz az egynukleotidos polimorfizmus adta. A talált genetikai variációk virális és más környezeti tényezőkkel együtt fontos szerepet játszhatnak a betegség kialakulásában. Az alábbiakban Poór Gyula professzor ismerteti a betegség lényegét és kutatásuk eredményeit.
Poór Gyula Fotó: mta.hu / Szigeti TamásA nem ritka metabolikus csontbetegségek közé sorolható Paget-kór klinikailag a koponya, a csigolyák, a medence- és végtagcsontok kóros megvastagodásával, deformitásával, töréseivel és fájdalmával, valamint a következményes súlyos ízületi mozgáskorlátozottsággal és egyéb szervi szövődményekkel (pl. süketség, szívelégtelenség, oszteoszarkóma kialakulása) jellemezhető. A betegség laboratóriumi, képalkotó és izotópos vizsgálatokkal diagnosztizálható, az eredményes terápiát a biszfoszfonátok alkalmazása jelenti. A kórkép hátterében a nagy számú hiperaktív, óriás oszteoklasztok (csontfaló sejtek) állnak, melyek akár száz sejtmagot is tartalmazhatnak. A betegség patogenezisének alapvető kérdése, hogy a leírt elváltozásokban milyen tényezők játszanak szerepet.
A nyugat-európai publikációk az 5-ös kromoszóma hosszú karján található szekvesztoszom1 (SQSTM1) gén mutációinak szerepét valószínűsítették, ezért a mi genetikai kutatásaink középpontjában is a génszakaszt tartalmazó 7-es, 8-as exon elemzése volt. 82 Paget-kóros betegünkben száz kontrollal való összehasonlításban azt találtuk, hogy 18 pagetes betegnél (21,95%) fordult elő a patogénnek tartott SQSTM1 mutáció, míg az egészségeseknél csupán egy esetben. Ezek többsége (9/18) DNS szinten a c.1175C>T, míg fehérjeszinten p.Pro392Leu volt, vagyis egy prolin-leucin csere. Emellett egy-egy p.Pro387Leu, p.Glu396Thr és p.Gly411Ser variációt igazoltunk és hat nem transzlálódó régiót (UTR), melyeknek a betegségben egyelőre nem ismert irányító szerepük lehet.
A talált mutációk az SQSTM1 ubikvitin-asszociált doménjében az oszteoklasztok RANKL-NFkB szignalizációs útvonalán fontos p62 fehérjemolekula ubikvitin-kötő affinitásának és proteaszóma degradációjának elvesztésével annak túléléséhez, és így fokozott oszteoklasztogenezishez vezethetnek. Eredményeink az általunk a betegségben fokozott génexpressziót mutató interferon jelátviteli útvonal, és így a virális faktorok szerepét erősítő korábbi publikációnkkal együtt a betegség patogenezisének hipotetikus modelljét körvonalazzák. A genetikai hajlam fokozott szignalizációhoz vezethet az oszteoklasztokban, ami lokális vírusinfekció (pl. kutya szopornyica vírus) vagy más környezeti tényezők induktív szerepével Paget-kór kialakulását eredményezheti. Kutatásainkban a genetikai és virális teória összekapcsolt elemzése fontos szerepet kap a továbbiakban.
