A klikk-kémia úttörőinek ítélték az idei kémiai Nobel-díjat

Ahogyan két legóelemet összerakunk, úgy kapcsolhatók össze molekulák az úgynevezett klikk-kémia segítségével. A módszer alapjait Barry Sharpless és Morten Meldal fektette le, majd Carolyn Bertozzi fejlesztette tovább, hogy élő szervezetekben is alkalmazható legyen. Munkájukért hárman egyenlő arányban megosztva kapták az idei kémiai Nobel-díjat.

2022. október 6. Kele Péter

De mi is az a klikk-kémia? A vegyészek a bonyolult molekulák előállítása során az egyszerű alkotóelemek összekapcsolásával jutnak el a komplex tulajdonságokkal rendelkező célvegyületig. A folyamat során nem ritkán 10-20 kémiai reakció is szükséges. Az egyes reakciókat lépésenként kell optimálni, hogy a kívánt átalakítás megfelelő hozammal szolgáltassa az egyes termékeket. Mennyivel egyszerűbb lenne, ha a különböző építőelemeket, azaz molekularészeket akár változtatható sorrendben is, egyszerűen, jó hatásfokkal tudnánk összekapcsolni!

Carolyn R. Bertozzi, Morten Meldal és K. Barry Sharpless Fotó: Ill. Niklas Elmehed © Nobel Prize Outreach

Ez járhatott Barry Sharpless fejében is, amikor 2000-ben lefektette a klikk-kémia alapjait. Közleményében összegyűjtött egy tucat már ismert reakciót, amelyek többféle oldószerben, széles hőmérsékleti és pH-skála mellett is megbízhatóan, jó hatásfokkal játszódnak le, melléktermékek keletkezése nélkül. Nem sokkal később Sharpless és Morten Meldal egymástól függetlenül, egy időben közzétették felfedezésüket egy régen ismert reakció módosításáról, amely később a klikk-kémia egyik legismertebb kémiai átalakítása lett.

Az azidok – három nitrogénatomot tartalmazó funkciós csoport – és alkinok – két szénatom között hármas kötést tartalmazó funkciós csoport –, magas hőmérsékleten lejátszódó reakciója akkor már több mint 40 éve ismert volt a német Rolf Huisgen munkásságának köszönhetően.

A nagy felfedezések gyakran úgy születnek, hogy régóta ismert jelenségeket más perspektívából vizsgálnak meg. Így történt ez most is.

Sharpless és Meldal felfedezte, hogy ha rézzel katalizáljuk a fenti reakciót, már szobahőmérsékleten is végbemegy, és szinte 100 százalékos hozammal egy gyűrűs, azaz ciklikus vegyületet eredményez.
Az azóta a klikk-kémia „zászlóshajójaként” is ismert, rézkatalizált azid-alkin reakció számos alkalmazásra talált. Bonyolult gyógyszerjelölt vegyületek előállításától az anyagtudományon át a DNS feltérképezéséig szinte mindenhol találkozhatunk vele. Még sejtek biomolekuláinak (pl. fehérjéknek) kémiai módosításai is kivitelezhetők vele. A reakcióhoz szükséges rézionok mérgező hatása miatt azonban élő sejtekben való alkalmazása erősen korlátozott.

Valószínűleg Carolyn Bertozzit is lenyűgözte a klikkreakciók hatékonysága, és élő sejtek felszíni szénhidrátjainak tanulmányozására is szívesen használta volna a klikk-kémia adta lehetőségeket, ha nem lett volna ott a rézion. Az irodalom tanulmányozása közben találkozhatott egy 1953-ban közölt cikkel, melyben Alfred Blomquist leírta, hogy ha az alkin funkciós csoportot egy 8 szénatomból álló gyűrűbe kényszeríti, akkor az így kapott ciklooktin nevű vegyület robbanásszerű gyorsasággal reagál aziddal. Bertozzi meglátta a lehetőséget ebben a szintén régóta ismert reakcióban, és

azon dolgozott, hogy az azid-alkin reakciót biokompatibilissá, vagyis élő szervezetekben is alkalmazhatóvá tegye.

A hármas kötés gyűrűbe kényszerítése ugyanis jelentős többletenergiával látja el az alkin funkciós csoportot, ami lehetővé teszi, hogy réz nélkül is lejátszódjék a reakció, akár szobahőmérsékleten is, vizes közegben. Noha az így kivitelezett reakció jóval lassabb, mint a rézzel katalizált verzió, az évek során részben a gyűrűfeszültség további növelésével, részben más módszerekkel sikerült ezt feltornászni a rézkatalizált változatot megközelítő sebességre. Bertozzi ezzel megalapozta a klikk-kémia biokompatibilis verzióját.

Azóta már több, szintén biokompatibilis, a klikk-kémia kritériumainak megfelelő kémiai átalakítást is leírtak. E biokompatibilis klikkreakciók gyűjtőneve a bioortogonális kémia. A fogalom egyszerre utal az idetartozó kémiai átalakítások biokompatibilitására (bio) és szelektivitására (ortogonális). Az ilyen típusú reakciók lejátszódásához szükséges funkciós csoportok élő szervezetekben nem fordulnak elő. Nem is reagálnak „maguktól” sem kémiailag, sem biológiailag az élőlényekben megtalálható funkciós csoportokkal (inertek), csak bizonyos, hozzájuk tartozó reakciópartnerrel tudnak kapcsolatba lépni. Erre utal a szelektivitás fogalma. A bioortogonális funkciós csoport, mint zsák a foltját, találja meg a hozzáillő párt, amellyel stabil kovalens kötést alakít ki.

A bioortogonális reakciók megalapozták egy új tudományág, a kémiai biológia kialakulását. Az új terület a kémia eszköztárát felhasználva célozza a biológiai folyamatok megismerését. Bioortogonálisan alkalmazható fluoreszcens jelzővegyületek segítségével ismerte meg Bertozzi is a sejtek felszíni szénhidrát-struktúrájának szerepét pl. az embrionális fejlődésben.

A bioortogonális kémiai átalakítások alkalmazásával például

úgy tudunk fluoreszcens markerrel módosítást végezni egyetlen fehérjén, hogy közben nem zavarjuk meg az élő sejt működését.

Ilyen bioortogonális fluoreszcens markerek fejlesztésével fogalkozik pl. a Természettudományi Kutatóközpont Lendület Kémiai Biológia Kutatócsoportja. Ugyanebben a csoportban a bioortogonális kémia és a fény együttes alkalmazásával olyan eljárás kifejlesztésén is dolgoznak, amely lehetővé teszi tumorterápiás szerek hely- és időkontrollált felszabadítását. Ennek a módszernek a segítségével a terápiás eljárások hatékonysága növelhető, míg a nem kívánt mellékhatások minimalizálhatók.

A legújabb kutatási eredményeknek köszönhetően a klikk-kémia és azon belül a bioortogonális kémia már nem csak molekulák összekapcsolásáról szól: lehetséges a bioortogonális funkciós csoportok közti reakciók felhasználása hatóanyagok felszabadítására, aktiválására is, amivel ugyancsak célzott terápiás megközelítések valósíthatók meg. Ez utóbbi alkalmazás vizsgálata már klinikai fázisban tart.

A korábbi ismeretek új szemszögből való megvizsgálása a klikk-kémia / bioortogonális kémia esetében tehát új irányvonalak és lehetőségek széles tárházára világított rá.

Kele Péter, a Lendület Kémiai Biológia Kutatócsoport vezetője

További részletek a nobelprize.org oldalon olvashatók.