Akadémikus agykutató nyerte el az ERC Synergy kutatási támogatását

Hogyan sikerült elnyernie két társával az Európai Kutatási Tanács (ERC) Synergy kutatási támogatását?

Egyik társam, Losonczy Attila az én laboromban végezte a doktori kutatásait, valójában ő volt az első doktoranduszom az évezred elején. Később a Columbia Egyetem professzora lett, jelenleg pedig a Texasi Egyetem orvostudományi kutatóközpontjában dolgozik. Attila szakterülete bizonyos memória kialakításában felelős hippokampusz agyterület működésének kutatása. A kísérletei során az állatok mozognak, tanulnak és különböző memóriateszteket végeznek. Ő rendszerszintű idegtudománnyal foglalkozik, így remekül kiegészíti az én laborom munkáját, hiszen mi sokkal inkább egyes idegsejtek tulajdonságait és az idegsejteken belüli folyamatokat tanulmányozzuk. Talán kijelenthetjük, hogy a szubcelluláris információfeldolgozás és szinaptikus kommunikáció kutatásában vezető szerepet játszunk a világon.

Nusser Zoltán Forrás: mta.hu / Szigeti Tamás

Harmadik társunk, az izraeli Weitzmann Intézet kutatója, Ivo Spiegel Attila kollaborátora volt. Az ő molekuláris biológiai és genetikai szaktudása ugyancsak jól kiegészíti a mi szakterületeinket. Minthogy a most elnyert ERC-támogatás – ahogy a neve is mutatja – a kutatócsoportok közötti szinergiákra épül, úgy gondoltuk, hogy Attila, Ivo és az én laborom együttesen sikeres lehet e megmérettetésben, amelyről tudni kell, hogy a beérkező 700 pályázat több mint 90 százaléka elbukik a többlépcsős értékelési folyamat során.

Milyen tudományos kérdésre keresik majd a választ?

Legfőbb célunk a memóriafolyamatok sejtszintű és sejten belüli mechanizmusainak megértése.

Ez nem új kérdés, hiszen ez az idegtudomány egyik legfontosabb célja volt az elmúlt három-négy évtizedben. A memóriával kapcsolatos egyik legfontosabb agyterület a hippokampusz – e régió felelős például az asszociatív tanulásért és a térbeli tájékozódásért is. Bár sokan kutatták már ezt a területet, a hármunk szakterületei alkotta szinergiának hála mi olyan kísérleti megközelítést ajánlottunk, ami a világon egyedülálló. Amikor az egér tájékozódik a térben, bizonyos idegsejtjei a tér meghatározott részein aktiválódnak. Emellett vannak olyan neuronjai is, amelyek meghatározott események, például élelemtalálás vagy jutalom hatására lépnek működésbe. Tudjuk, hogy ezek az idegsejtek mind a hippokampusz CA1 régiójában található piramissejtek, amelyek molekuláris jellegzetességeiket tekintve is sokfélék, ahogy a serkenthetőségük és a szinaptikus plaszticitásuk is heterogén. A feltételezésünk szerint ez a diverzitásuk megjelenik a funkcionális tulajdonságaikban, a génexpressziós mintázataikban és a sejten belüli jelenségeikben egyaránt.

És e különbségek állhatnak a hippokampusz memóriaműködésének hátterében?

Úgy gondoljuk, hogy e sokszínűség nem véletlenszerű, hanem nagyon pontosan definiált, és e sejtek egymásra épülő jelenségek részeseiként felelősek azért, hogy a hippokampusz ne csak azonnali memóriaraktározásra legyen képes, hanem eközben flexibilis és stabil is maradjon egyszerre. Bizonyos információkat ugyanis hetekig vagy akár évekig is raktároznia kell, más tapasztalatokat azonban másnapra el kell felejtenie. A memória nagy kihívása, hogy a beérkező információ úgy rögzüljön, hogy ha nem kapcsolódik hozzá semmilyen rendkívüli esemény, akkor fokozatosan törlődjön az emlékezetből. Viszont ha történik valami fontos dolog, akkor azonnal álljon le a törlés, és az eseményhez kapcsolódó emlékek stabilan rögzüljenek a memóriánkban.

A hipotézisünk szerint e memóriaképességünk hátterében olyan hippokampális sejtek állnak, amelyek bár morfológiailag ugyanúgy néznek ki, funkcionálisan és molekulárisan mégis jelentős különbségek vannak köztük.

Hogyan lehet tetten érni e sejteket?

Ehhez először funkcionálisan kell jellemeznünk őket a viselkedő állat agyában. A vizsgált sejteket ezután piros fluoreszcens festékkel megjelöljük, így az összes további molekuláris, funkcionális vagy morfológiai vizsgálat során biztosak lehetünk benne, hogy a kívánt sejteket vizsgáljuk, és tudjuk, hogy e sejtek hogyan működtek a viselkedő állat agyában. Az idegsejtekkel kapcsolatos legtöbb morfológiai vizsgálatot már elölt állatok agyában végzik, és olyankor a kutatónak fogalma sincs arról, hogy az adott sejt hogyan működött az élő állatban. A mi vizsgálataink azonban hidat képezhetnek e két kísérletes megközelítési szint között, és ebben tudunk majd igazán újat mondani a meglévő tudásunkhoz képest.

Milyen módon vizsgálják a működő idegsejteket a viselkedő állat agyában?

Ehhez kétfoton-mikroszkópot használunk. Az állatok idegsejtjei az előzetes traszgenikus kezelés hatására egy olyan fehérjét fejeznek ki, amelyet lézerfény segítségével átkonvertálunk, és onnantól kezdve pirosan fog fluoreszkálni. Miután elvégeztük a viselkedő állat hippokampuszának funkcionális felmérését, az aktuális kísérleti kérdésünknek megfelelő sejttípusokban fénnyel be tudjuk kapcsolni a vörös floureszcenciát. Ha akarjuk, bepirosíthatjuk azokat az idegsejteket, amelyek akkor voltak aktívak, amikor az állat megtalálta az eleséget, vagy azokat a sejteket, amelyek a tér meghatározott pontjain léptek működésbe.

Így minden további vizsgálatot már a funkcionálisan azonosított sejtpopuláción tudunk végezni, ami hatalmas előrelépés lesz az eddigi kutatásokhoz képest.

Így leszünk képesek feltérképezni a memóriafolyamatok hátterében álló sejteket és szinaptikus változásokat az egér agyában.

A memóriaműködéssel kapcsolatban már eddig is számos elméletet alkottak a kutatók. Ha önök is e mechanizmusokat keresik, az azt jelenti, hogy az eddigi hipotéziseket nem tartják kielégítőnek?

Valóban sokféle hipotézis létezik azzal kapcsolatban, milyen molekuláris és szinaptikus változások lehetnek felelősek a memórianyomok kialakulásáért az agy különböző területein. A mi hipotézisünk szerint ezek a feltételezések nem feltétlenül zárják ki, sokkal inkább kiegészítik egymást. Elképzelhető, hogy bizonyos sejteknél az egyik mechanizmus irányítja az emléknyom képződését, más sejteknál pedig egy másik elmélet a helyes. Vagyis jó eséllyel a különböző szinaptikus plaszticitási módok egyszerre lehetnek helytállóak, csak éppen különböző típusú idegsejtekben működnek. És természetesen nem véletlen, hogy mely sejtek működésében mely mechanizmusok játszanak szerepet.

E pályázat alapkutatási célú, és a kutatásaikat egérmodellen végzik majd. Ugyanakkor felmerül a kérdés, hogy vajon az egér hippokampuszában feltárt jelenségek mennyiben lesznek megfeleltethetők az ember agyi jellegzetességeinek?

A felfedezéseink általánosítása többlépcsős folyamat lesz. Mi csak a hippokampusz egy meghatározott régióját, a CA1-et vizsgáljuk a következő fél évtizedben. Tehát a következő lépésben meg kell majd vizsgálnunk, hogy e mechanizmusok igazak-e más hippokampális régiókra, majd más agyterületekre (például az agykéregre vagy az amigdalára) is. Ha már bebizonyosodott, hogy univerzális jelentőségű memóriamechanizmusokat tártunk fel, akkor talán érdemes lesz ugyanezeket a jelenségeket főemlősök agyában is megvizsgálni. Ha pedig ott is megtaláljuk e mechanizmusok megfelelőit, akkor merülhet fel a kérdés, hogy az emberi agyban is jelen vannak-e. Azt feltételezzük, hogy a különböző típusú szinaptikus plaszticitások beazonosíthatóak az egyedi „molekuláris ujjlenyomataik” alapján. Emiatt nem feltétlenül kell élő humán agyszövetet vizsgálnunk ahhoz, hogy ezeket azonosítsuk az emberben is, hiszen a molekuláris jellegzetességek feltárhatók az ehunytakból nyert agyszövetben is.

A pályázati sikerhez elegendő volt a megalapozott és ambiciózus kutatási terv, vagy a személyes meggyőző képességükre is szükség volt?

Ez ERC szinte mindegyik támogatásának (így a Synergy grantnak is) háromlépcsős az elbírálása. Az első két lépcsőben csak az írott pályázati anyag alapján döntenek, és ekkor utasítják el a pályázatok nagy többségét. Az első két szakaszban magát a tudományos tervet értékelik, illetve megvizsgálják a pályázók előéletét: a közölt cikkeiket, a korábban elnyert pályázataikat, amiből képet alkotnak a rátermettségükről és a tapasztalataikról. A harmadik lépésben kellett Brüsszelben egy zsűri előtt mindhármunknak egy közös, tíz perces előadásban bemutatnunk a kutatási terveinket, és meg kellett győznünk őket arról, hogy e feladatra mi vagyunk az ideális hármas. Az erre az előadásra való felkészülésképpen repültünk el Izraelbe, a Weitzmann Intézetbe, dacára annak, hogy az ország bizonyos részén háború folyt, de ez szerencsére nem érintette a mi felkészülésünket. Azért döntöttünk úgy, hogy elmegyünk Izraelbe, mert Ivo Spiegel számos kollégája nagy tapasztalatokkal rendelkezik az ERC-támogatással kapcsolatban, így értékes tanácsokat tudtak adni nekünk, amikor elpróbáltuk előttük az előadást.