Állványfehérjék a növekedési faktorok jelpályáiban: atomi szintű felbontástól az állatmodellekig – Buday László rendes tag székfoglaló előadása

A növekedési faktorok, mint például az epidermális növekedési faktor (EGF), nélkülözhetetlen szabályozói a sejtek növekedésének, osztódásának. Tirozin-kináz-aktivitással rendelkező receptora, az EGFR nemcsak a sejtek fiziológiás szabályozásában vesz részt, hanem sérülése (mutációja) esetén meghatározó szerepet játszik az emberi daganatok (pl. tüdőrák, vastagbélrák) kialakulásában is. Emiatt az EGF-jelpálya komponenseinek azonosítása nemcsak a normális sejtek működésének megismerésében fontos, hanem lehetőséget adhat az érintett daganatok oki kezelésére is.

A jelátviteli jelpályákban, így az EGF jelpályáiban is, fontos szerepet játszanak az ún. állványfehérjék, amelyek funkciója, jelentősége csak az elmúlt években kezd teljességében kibontakozni. Ezek a fehérjék tipikusan nagyméretűek, enzimaktivitásuk nincs, és több ún. fehérjedomént tartalmaznak, amelyek a membránokkal vagy más fehérjékkel való kapcsolódást segítik elő. Ennek következtében az állványfehérjék „felszínükön” több jelátviteli fehérjét tudnak egymással fizikai közelségbe hozni, lehetővé téve például enzimreakciók gyors lefutását.

Buday László előadásában munkacsoportja 2013 (levelező tagi székfoglalója) óta elért, legfontosabb eredményeit mutatja be. Ezek közül kiemelendő, hogy génhiányos állatmodelleket fejlesztettek ki, amelyekkel elsőként sikerült bizonyítani több állványfehérje összetett szerepét. Így a Tks4 génhiányos egér tanulmányozása rávilágított, hogy az állványfehérje számos sejt, illetve szövet fejlődésében kulcsszerepet játszik. A csoportnak sikerült az EGF-jelpályában azonosítani a Tks4 fehérjét, ezzel párhuzamosan kiderült, hogy a fehérje mennyisége számos emberi daganatféleségben jelentősen megemelkedik, hozzájárulva a daganatok rosszabb prognózisához. Caskin1 és Caskin2 dupla génhiányos egérmodellen bizonyították, hogy ezek az állványfehérjék szükségesek a szinapszisok normál működéséhez. A Caskin1/2 fehérjék hiányában romlott a génhiányos egerek tanulási képessége, illetve memóriafunkciói.

Az állványfehérjékben az egyik leggyakrabban megjelenő fehérjeszerkezet az SH3 domén, amely más fehérjékkel való kapcsolódást tesz lehetővé. Az SH3 domént tirozin-kinázok foszforilálhatják. Buday László munkacsoportjának elsőként sikerült a foszforilált SH3 domén kristályszerkezetét atomi szinten meghatározni, ezzel bizonyítva a sejten belüli fehérje-fehérje interakciók szabályozásának egy új típusú mechanizmusát.

A fotóra kattintva megnézhető a Buday László székfoglaló előadásáról készített képgaléria Fotó: mta.hu / Szigeti Tamás