A CFTR fehérje egzisztenciális válsága; a cisztás fibrózis sejtbiológiájától a gyógyításig – Lukács L. Gergely külső tag székfoglaló előadása

Az ABC- transzporterek a membránfehérjék különleges csoportjába tartoznak, és széles körű élettani funkciókat látnak el. Az ABC-transzporterek genetikai károsodása számos örökletes betegséget okoz, melyek közül a cisztás fibrózis (CF) az egyik leggyakoribb. A CFTR fehérje (CF transzmembrán konduktancia szabályozó) funkcionális hibáját több száz különböző pontmutáció okozza. Ezek megakadályozzák a sejteken keresztül történő (transzepithelialis) kloridionmozgásokat és közvetett módon a víznek a tüdő légutaiba való szekrécióját, ami bakteriális kolonizációhoz, krónikus gyulladáshoz és a tüdőfunkció progresszív elvesztéséhez vezet.

Lukács L. Gergely
(Az akadémiai székfoglaló előadásról készült képgaléria a fotóra kattintva nézhető meg) Fotó: mta.hu / Szigeti Tamás

A mutációk többféleképpen károsíthatják a CFTR működését a sejtek plazmamembránjában: megakadályozzák a csatorna hajtogatódását (ontogenezisét), sejtfelszíni megjelenését, stabilitását és/vagy a csatorna kinyílását. Mind a négy hiba megjelenik a leggyakoribb (~80%) CF-mutációban, amit a fenilalanin 508-as aminosav hiánya okoz az 1480 aminosav hosszúságú fehérjeláncban. Az előadó áttekintette azon biokémiai és sejtbiológiai folyamatok azonosítását, amelyek hozzájárulnak a mutáns CFTR konformációs hibáinak felismeréséhez a sejt felszínén és a részlegesen működő csatorna átirányításában és a lizoszómákban való lebomlásában. Ezek a fehérje-minőségellenőrző mechanizmusok más konformációs betegségek patogenezisében is szerepet játszanak.

A CFTR sejtfelszíni expressziójának a feltétele a csatorna négy szerkezeti alegységének (domének: NBD1/2 es TMD1/2) hajtogatódása az endoplazmás retikulumban – ennek a mechanizmusa eddig csak részben van feltérképezve. In vivo, in vitro és in silico eredményeik arra engednek következtetni, hogy ezen alegységek poszttranszlációs kölcsönhatásai nélkülözhetetlenek a csatorna natív térszerkezetének a kialakulásához. Kimutatták, hogy számos mutáció megakadályozza az alegységek energetikai kapcsoltságát, és ez elégséges a csatorna térszerkezetének összeomlásához. Ezt a modellt támasztja alá a CFTR-modulátor gyógyszerek allosztérikus hatásmechanizmusa is, amit a deutériumfelvételi kinetikai mérések alapján izolált csatornák dinamikai változásaiból következtettek. Az allosztérikus gyógyszerek új lehetőséget kínálnak alternatív kombinációs terápia kifejlesztésére és rezisztens CFTR-mutációk megmentésére.