Poszt-COVID: Már nem a lélegeztetőgépre kerüléstől, hanem a hosszú távú neurológiai károsodástól kell jobban tartani

Dénes Ádám, a HUN-REN Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézet Neuroimmunológia Kutatócsoportjának vezetője a „Gyulladás és mikroglia szerepe a COVID-19 idegrendszeri hatásainak kialakulásában” címmel tart előadást a rendezvényen, és várhatóan nagy érdeklődésre számot tartó eredményekről számol be, egyebek mellett a hosszan elhúzódó, long-COVID-szindróma néven ismertté vált koronavírusos tünetegyüttest illetően.

Dénes Ádám Fotó: mta.hu / Szigeti Tamás

A kutatás kiindulópontja, hogy bár a gyulladásos folyamatok kiemelt szerepet játszanak az idegrendszeri betegségek kialakulásában, a kórfolyamatok pontos mechanizmusai kevéssé ismertek a kutatók előtt. Az új típusú koronavírus (SARS-CoV-2) okozta COVID-19-világjárvány drámai népegészségügyi és gazdasági hatásai miatt kiemelten fontos a vírusfertőzés mechanizmusainak és orvosi-biológiai hatásainak átfogó megértése, hogy a fertőzés okozta megbetegedés szövődményeit, az elhalálozást és a járvány gazdasági következményeit is hatékonyan csökkenteni lehessen.

Az már a járvány első hullámának csúcsán kiderült, hogy a COVID-19 betegség nagyfokú gyulladást okoz a szervezet számos pontján. A pandémia 2019 végi kitörése óta eltelt évek alatt azt is megtanulták a kutatók, hogy a betegek nagy százaléka komplex idegrendszeri tüneteket, ezen belül agyi keringési változásokat is mutat, amelyek gyakran hónapokig fennmaradnak a gyógyulást követően is. A megfigyelések szerint a kialakuló gyulladás fontos közreműködője volt a világjárvány kezdeti szakaszában tömegeket érintő hosszú kórházi kezelés és nagyszámú elhalálozás mellett a betegségből felgyógyultak hosszú távon fennmaradó, az életminőséget nagymértékben meghatározó maradványtüneteinek kialakulásában is. Miközben a vírus újabb és újabb variánsainak megjelenésével párhuzamosan az immunrendszer egyre hatékonyabban veszi fel a versenyt a fertőzéssel, és az elmúlt időszakban a súlyos, kórházi kezelést igénylő esetek száma jelentősen csökkent, a COVID-19 sokszervi, hosszú távú hatásai velünk maradtak. A long-COVID-szindróma vizsgálata ezért kiemelten fontos.

A HUN-REN Kísérleti Orvostudományi Kutatóintézetben zajló kutatások egyik célja ezért az volt, hogy feltárják a COVID-19 következtében kialakuló gyulladásos folyamatok szerepét az agyszövetben tapasztalható idegi károsodás kialakulásában. „Több mindent vizsgáltunk. Az egyik kutatásunk azt a célt szolgálta, hogy megértsük, milyen változásokat láthatunk a COVID-19 következtében elhunyt betegek agyszövetében, és ezek közül melyek tekinthetők a COVID-19 hatásának” – mondta Dénes Ádám neurobiológus, az MTA doktora a kutatásról, melynek során nemcsak agymintákat, hanem periferiális szervekből származó mintákat is gyűjtöttek a COVID-19 akut szakaszában elhunyt betegekből – jellemzően idősebb férfiaktól és nőktől –, és emellett kontrollként más, nem COVID-os mintákat is vizsgáltak.

A kutatók megnézték, milyen gyulladásos változások zajlanak az ilyen szövetekben. Ezen belül is konkrétan az idegrendszer működésében alapvető immunsejtek, a mikrogliasejtek változásait vizsgálták, amelyek az agy legfontosabb gyulladást szabályozó sejtjei is egyben.

„Azt találtuk, hogy a COVID-19 nagyon komoly mértékű gyulladást indít el az agy számos pontján. Ez nem feltétlenül jelenti azt, hogy maga az agyszövet lenne vírusfertőzött, de az agyszöveten belül kialakul egy komplex gyulladásos állapot, és megváltozik az agy fő immunsejtjeinek, azaz az agy normális működéséhez rendkívül fontos mikrogliasejteknek az alapvető állapota és működése”

– magyarázta a kutató. A gyulladásos elváltozásokat olyan agyterületeken lehetett látni, ahol klinikai képalkotó vizsgálatok szintén mutattak gyulladásos gócokat, és ezek korreláltak idegrendszeri tünetekkel. Így a kutatók azt feltételezték, hogy ezeknek valóban szerepük van különböző neurológiai állapotok kialakulásában. „Ezt mi nagyon sokféle módszerrel vizsgáltuk. Megnéztünk különböző gyulladásos fehérjéket, megnéztük például RNS-szekvenálással, hogy a gyulladásos sejtek – és nemcsak a mikroglia, hanem más agysejtek is – mutatnak-e fenotípus-változást, és nagyon komplex molekuláris anatómiai módszerekkel megpróbáltuk megérteni, hogy ezeken az érintett agyi területeken, egészen konkrétan az agyi erek környezetében hogyan változik meg a sejtek állapota, milyen gyulladásos változások mutathatók ki.”

A COVID-19 gyulladásos változásokat okoz az agyszövetben. A betegség során kialakuló káros folyamatokat nem csupán a gyulladásos fehérjék emelkedett szintje mutatja, hanem a mikrogliasejtek is komoly változáson mennek át, ami károsan érinti az általuk kifejtett védőfunkciók működését is.

Az egyik fő konklúzió, hogy a COVID-19 betegség során rendkívül heterogén gyulladás alakulhat ki az agy több területén, ami elsősorban az érpályák területéről támad az agyi parenchyma (az agy neuronokból és gliasejtekből álló funkcionális szövete) irányába, és ott a mikrogliasejtek komoly zavara, számos gyulladásos fehérje termelődése figyelhető meg. Ez egybeesik az agyszövet olyan idegrendszeri változásaival, mint például az idegsejtek kommunikációjában meghatározó szerepet játszó szinapszisok eltűnése vagy az idegrendszerben az idegsejtek nyúlványait borító, az ingerületátviteli folyamatokat segítő mielinhüvely sérülése. Ez utóbbi olyan, mint az elektromos kábeleket védő szigetelés, amelynek elvesztésével az elektromos jelek továbbítása zavart szenved, és részben erre vezethető vissza egy sor az agyszövetben is látható rendellenesség.

„Ez az egyik kutatás, amelyről már elkészült és publikálás alatt áll a kézirat. Ezzel párhuzamosan volt egy másik vizsgálat, amely szintén az MTA poszt-COVID-pályázatának része volt. Ennek során olyan betegeket követtünk különböző képalkotó módszerekkel (például keringés-MRI-vel, EEG-vel), illetve vizsgáltunk komplex pszichológiai és memóriatesztekkel, akik átestek a COVID-19 betegségen, felgyógyultak belőle, és utána idegrendszeri tüneteik alakultak ki” – tette hozzá a kutató. Arra voltak kíváncsiak, hogy a COVID-on átesett betegek vérében keringő gyulladásos anyagok típusai és szintje milyen összefüggést mutat az adott agyterületek kapcsoltságában bekövetkező, különböző típusú elváltozásokkal, az agyi gyulladásokkal vagy bármely más olyan változással az agyban, amely arra enged következtetni, hogy degeneratív folyamatok indultak el, mint például az agykéreg vastagságának csökkenése. Ez a vizsgálat még nem zárult le. A tervek szerint ezeket a betegeket igyekeznek majd utánkövetni, hiszen bár többségüknek javult az állapota, vannak, akik még mindig szenvednek különféle neurológiai tünetektől, és ez jól mutatja, hogy valóban nagyon elhúzódó, lassan javuló neurológiai folyamatról van szó. „Nagy segítséget jelent, hogy mind az akut, mind a long-COVID-projekt során számos olyan kiváló együttműködő partnerünk volt, mint az Országos Korányi Pulmonológiai Intézet, a Természettudományi Kutatóközpont vagy az Országos Mentális, Ideggyógyászati és Idegsebészeti Intézet” – tette hozzá a kutató.

„Ebből a két vizsgálatból sokat tanultunk, és ma már jól látjuk, hogy nagyon komoly neurológiai érintettséggel kell számolni a COVID-19 esetén

– hangsúlyozta Dénes Ádám, aki a szélsőséges egészségromlással járó long-COVID-esetekről is beszélt. – A long-COVID-szindrómába nemcsak az idegrendszeri hatások és tünetek tartoznak bele. Egyértelműen látszik, hogy nagyon határozott érintettsége van a vegetatív idegrendszernek és azoknak az agyi területeknek, magvaknak, amelyek a vegetatív idegrendszer működtetésében játszanak szerepet. Ez azért baj, mert a vegetatív idegrendszer tartja kézben az ember aktivitását, a vérnyomásváltozásait, a keringését, a szívritmusát, a légzését, tehát nem véletlen, hogy nagyon sok betegnek voltak olyan tünetei, amelyek bár különböző szervekben jelentkeztek, a hátterükben valószínűleg idegrendszeri folyamatok álltak.”

Az agytörzsben, ahol a vegetatív idegrendszer központja is van, súlyos gyulladást láttak sok COVID-os beteg esetében. Képalkotó módszerekkel a long-COVID-os betegeknél is kimutatható ilyen gyulladás, és arra is van már bizonyíték, hogy az agyi gyulladás rendkívül lassan szűnik meg. „Ha elindul az agyban egy ilyen hosszú lefolyású gyulladás, akkor – főként idősebb szervezetben, amelynek regenerálódási képessége már nem olyan jó – nagyon lassú, nehezített gyógyulásról beszélhetünk. De az agyi gyulladás tovagyűrűző hatásai a fiatal szervezetben is sokkal hosszabban elhúzódnak, mint a legtöbb perifériás szervünk esetében. Ez részben magyarázza, hogy ezek a long-COVID-os tünetek miért tudnak nagyon súlyosak lenni és hosszú távon fennmaradni – akár fiataloknál is. Az az agyszövet ugyanis vélhetően önmagában nem tud hatékonyan regenerálódni, ráadásul bizonyos esetekben a COVID-19-et okozó SARS CoV-2 vírus is bizonyítottan jelen lehet akár egy vagy több évig is az agyszövetekben. Tehát elképzelhető, hogy nemcsak a gyulladás hosszú távú hatásait látjuk, hanem az agyszövetben jelen lévő vírus tartja fenn a gyulladást, és nemcsak az agyban, de más szervekben is” – mondta ezzel kapcsolatban Dénes Ádám.

Ami a kutatás további lépéseit illeti, azon gondolkodnak, hogyan lehet segíteni valakin, akinek ilyen jellegű problémája van. A jelenlegi helyzet az, hogy az orvosok ma még nagyon keveset tudnak tenni, sajnos nem áll rendelkezésre olyan módszer, amellyel egy long-COVID-os beteget kezelni lehet, nincs klinika, ahol sikerült volna teljesen jól kialakítani általánosan hatékony terápiát. „Ennek oka egyrészt az, hogy az agy és a periferiális szervek nagyon sokrétűen lehetnek érintettek. Ha például begyullad egy érpálya, akkor az az egész szervezetben okozhat szisztémás gyulladást, és hiába múlik el a gyulladás, a tovagyűrűző hatásait nagyon nehéz jól kezelni. Speciális eset az idegrendszeri betegségek köre, amelyek esetében a long-COVID-ot, neuro-COVID-ot egészen addig nagyon nehéz jól célozni, amíg nem értjük meg teljesen a mechanizmusokat, hogy mi miért történik” – magyarázta Dénes Ádám, akinek a vezetésével a kutatók már feltártak néhány klinikailag befolyásolható mechanizmust, és amelyek további vizsgálata után remélhetőleg ki tudnak fejleszteni olyan gyógyszert, amit be lehet majd vetni a long-COVID kezelésében.

Ami biztos, hogy azoknál a betegeknél, akik lassan, de regenerálódnak a long-COVID után, a fizikai és szellemi aktivitás fenntartása és fokozása jót tesz – mint ahogy az más idegrendszeri betegségeknél is gyakran tapasztalható. Kivételt képez az a 10-15 százaléknyi beteg, akiknek kifejezetten olyan típusú vegetatív idegrendszeri zavaruk van, hogy például nem tudnak futni vagy úszni, mert egyszerűen túl gyorsan kezd el verni a szívük. „Nagyon fontos itt megemlíteni azt is, hogy ha például alvászavar is kialakul, akkor célirányosan ennek oldására is törekedni kell. Vagy ha valakinél szív-ér rendszeri érintettség alakul ki, akkor kardiológiai oldalról is be kell avatkozni, ugyanis ha egy patológiás szervi változás is beáll, akkor nagyon nehéz csak a COVID oldaláról kezelni a helyzetet, mert lehet, hogy az alapmechanizmus, ami okozta, már nincs jelen, de fennáll egy maradandó, hosszan elnyúló vegetatív idegrendszeri zavar nehezen kezelhető mögöttes agyi érintettséggel” – mondta a neurobiológus, arra is rámutatva, hogy

sajnos a bevett gyulladáscsökkentő terápiák nem működtek jól.

Bár esetenként az akut mortalitásban segítettek, nem azokat a folyamatokat támadták célzottan, amelyekről most már tudni, hogy az agyi gyulladást okozzák. „Tehát az az egyszerű , hogy szteroidokkal megoldjuk, biztosan nem működött már a kezdetekben, a COVID-19-járvány elején sem. Az antivirális szerek sem voltak igazán hatékonyak, nagyon sok betegnél meglepő módon az életmóddal kapcsolatos pozitív odafigyelés többet segített a javulásban, mint mondjuk, maga a gyógyszeres terápia. Ez természetesen nem jelenti azt, hogy a szakszerű orvosi ellátás nem fontos, nagyon is az, csak sajnos kevés hatékony eszköz áll rendelkezésre a hosszú távú hatások enyhítésére” – tette hozzá.

A vírus a világjárvány kitörése óta sok mutáción esett át, és sokat szelídült, ami nagymértékben annak is köszönhető, hogy az immunrendszer hatékonyabban képes felismerni a kórokozót. Az a járvány elején sem volt egyértelmű, hogy milyen kapcsolat van mondjuk, a tüdőgyulladásos tünetek és a neurológiai tünetek súlyossága között. Számos olyan beteg volt az első variánsok idején, akinek súlyos neurológiai tünetei is voltak, de nem volt légzésfunkciós problémája. „Azóta az új vírusvariánsok kevesebb patológiás elváltozást okoznak, a hangsúly inkább a tüdőérintettségen túlra tevődött át, azaz manapság kevésbé kell aggódni amiatt, hogy valaki lélegeztetőgépre kerül, viszont nagyobb az esély a közepesen súlyos vagy súlyosabb neurológiai tünetek kialakulására, de akár keringési zavar vagy véralvadási zavar is kialakulhat. Alapvetően úgy látjuk, hogy nagyon sok betegnek az elmúlt időszak variánsai miatt vegetatív idegrendszeri zavarai voltak, a bőrtünetektől kezdve az ízületi tüneteken, a szívritmuszavaron át a vérnyomásváltozásokig” – sorolta Dénes Ádám, majd arra hívta fel a figyelmet, hogy a betegek 10-15 százaléka depresszióra is hajlamos volt, ami megint csak idegrendszeri érintettségre utal. Ezek persze az egész szervezetre nézve nem olyan súlyosságú tünetek, mint az első variánsoknál fellépők, de mindenképpen van negatív hatásuk.

„A COVID-hullámok változását tekintve elgondolkodtató, és mindenképpen foglalkozni kell vele, hogy amit a COVID-os betegek esetén látunk – legyen az idegrendszeri vagy nem idegrendszeri tünet –, az az adott életkori jelenségekkel együtt milyen hosszú távú élettani változásokat indít majd el akár az agyban, akár más szervekben. Erről jelenleg fogalmunk sincs. Kell-e számolni például olyan degeneratív tünetekkel, mint a demencia felgyorsulása, a memóriazavarok sűrűsödése, felerősödése, látunk-e konkrét kiugrást a következő években olyan neurológiai betegségeknél, mint a Parkinson-kór. Vannak arra utaló jelek, hogy a neurodegeneratív betegségek szempontjából nagyon nem tett jót a járvány, és több évnek, akár 2-3 évtizednek is el kell telnie, hogy láthassuk, milyen hatást gyakorolt a társadalom egészére” – helyezte tágabb kontextusba a kutatást Dénes Ádám.