Az MTA Lendület program új eredményei segíthetnek a daganatos sejtek gyógyszerekkel szembeni ellenállásának leküzdésében

A krónikus limfocitás leukémia (CLL) az egyik leggyakoribb felnőttkori leukémiatípus a nyugati országokban, hazánkban mintegy 3-4000 embert érint. A betegség rendkívül változatos klinikai lefolyást mutat, mely során a betegek egy része nem reagál a hagyományos kezelésekre, ami kedvezőtlen klinikai kimenetellel társul. Az elmúlt években számos új gyógyszer jelent meg a CLL terápiás eszköztárában, melyek jelentős javulást hoztak a betegek túlélésében, az esetek egy részében azonban a kezdeti kedvező válaszok ellenére rezisztencia alakul ki az új terápiák alkalmazása mellett is.

Az MTA-SE Lendület Molekuláris Onkohematológia Kutatócsoport tagjai, balról: Krepmer Zsanett, Bedics Gábor, Krizsán Szilvia, Gángó Ambrus, Bárányné Pallag Adrienne, Zajta Erik, Bödör Csaba, Kiss Richárd, Gróf Stefánia, Nagy Ákos, Aczél Dóra, Lévay Luca, Hegyi Lajos Forrás: Semmelweis Egyetem/Kovács Attila

A CLL kezelésének egyik közelmúltban bevezetett gyógyszere az úgynevezett Bruton tirozin kinázt (BTK) gátló ibrutinib, mely az elmúlt években került az MTA-SE Lendület Molekuláris Onkohematológia Kutatócsoport érdeklődésének középpontjába. Bödör Csaba kutatócsoportja a Lendület program támogatásának köszönhetően egy jelentős, számos külföldi partner-intézményt is magában foglaló kutatási programot indított, melynek köszönhetően több, klinikai jelentőséggel is bíró megfigyelést tettek a CLL kapcsán. Egyik korábbi tanulmányukban a magas rizikójú CLL-es betegek kezelésében áttörést hozó ibrutinib-terápiára kialakuló rezisztenciát, pontosabban az annak hátterében álló genetikai eltéréseket térképezték fel a kutatók. Vizsgálataik eredményeképpen kimutatták, hogy a rezisztenciát kísérő mutációk a betegség klinikai visszaesése előtt akár hónapokkal is megjelenhetnek a perifériás vérkeringésében, ez pedig alapját képezheti egy új molekuláris monitorozási eljárás kidolgozásának (International Journal of Cancer 2020). Egy másik tanulmányban a kutatócsoport kimutatta, hogy a CLL agresszívebb limfómába való átalakulása során a különböző anatómiai lokalizációkból származó tumorsejtek genetikai heterogenitást mutatnak, ami a térbeli mutációanalízis kiemelkedő jelentőségére hívta fel a figyelmet (Haematologica 2019).

Krónikus limfocitás leukémiasejtek a perifériás vérkenetben Forrás: Bödör Csaba

A jelenlegi, hazai részről Alpár Donát tudományos munkatárs által koordinált kutatás során egy nemzetközi összefogás keretein belül a leukémiás sejtek és további immunsejt-populációk ibrutinib-kezelés nyomán megjelenő változásait vizsgálták teljes genomra kiterjedő kromatinszerkezet-térképezéssel, nagyszámú egyedi sejt teljes génexpressziós analízisével, valamint komplex bioinformatikai elemzést és mesterséges intelligenciát is magában foglaló eljárásokkal. A kutatók a kezelés különböző időpontjaiban gyűjtött betegminták epigenomikai és transzkriptomikai vizsgálatával egy speciális „molekuláris programot” azonosítottak a leukémiás sejtekben, amely a célzott kezelés hatására aktiválódik, és bár valamennyi betegben egységes mintázatot mutat, a program egyes fázisai a különböző betegekben eltérő időbeli lefolyást mutatnak. Ennek gyakorlati jelentősége lehet a kezelésre gyorsabban és lassabban reagáló betegek azonosításában, ami segítheti a célzott terápiás stratégiák optimalizálását és akár új kombinációs kezelések beállítását is (Nature Communications 2020). A kutatók által kidolgozott, legkorszerűbb metodikákat magában foglaló eljárás a jövőben daganatok széles körében lehet alkalmas a különböző célzott terápiák által indukált molekuláris szabályozómechanizmusok azonosítására, ami később új biomarkerek felfedezéséhez is vezethet.

Az eredeti szakcikk:

André F. Rendeiro, Thomas Krausgruber, Nikolaus Fortelny, Fangwen Zhao, Thomas Penz, Matthias Farlik, Linda C. Schuster, Amelie Nemc, Szabolcs Tasnády, Marienn Réti, Zoltán Mátrai, Donát Alpár*, Csaba Bödör*, Christian Schmidl*, Christoph Bock*: Chromatin mapping and single-cell immune profiling define the temporal dynamics of ibrutinib response in chronic lymphocytic leukemia, Nature Communications. 2020;11(1):577. doi: 10.1038/s41467-019-14081-6.

*Megosztott szenior szerzők.