Az MTA doktorai: Tóvári József a daganatok áttétképzésének kutatásáról

Tóvári József 1994-ben biológusként végzett az Eötvös Loránd Tudományegyetemen, és már tudományos diákkörös hallgatóként a Semmelweis Egyetem I. Sz. Patológiai és Kísérleti Rákkutató Intézetében kezdett dolgozni, ahol a Metasztázis Munkacsoport kutatásaiba kapcsolódott be. A PhD-fokozat megszerzése után, 2001-től az Országos Onkológiai Intézetben folytatta kutatómunkáját, ahol a tudományosan inspiráló környezetben az alap- és a klinikai kutatások együttesen biztosítják, hogy már több mint 22 éve eredményesen vizsgálhassa a daganatok áttétképzésének sajátosságait.

Kutatásai kiindulópontja, hogy a daganatok komplex rendszert alkotnak: nemcsak daganatsejtekből állnak, hanem más típusú sejtek is élnek körülöttük. Ezért a tumorsejteknek be kell illeszkedniük a környezetükbe, hogy megfelelő feltételek mellett fejlődjenek.

Tóvári József

„A daganat létrejöttekor nagyon sok minden megváltozik a normális sejtekhez képest. Ezeket a komplex folyamatokat próbáljuk feltárni és jobban megismerni – mondja Tóvári József. – A daganatok alapvetően genetikai változás miatt alakulnak ki, és nagyon sok ismeretünk van már arról, hogy milyen génszintű változások szükségesek ahhoz, hogy egy sejtből daganatsejt legyen. Azonban a daganat környezetében zajló folyamatokról sokkal kevesebbet tudunk.”

A tumor először a kialakulása helyén találkozik egyéb sejtekkel: vannak a környezetében fibroblasztok, immunsejtek, makrofágok, endotél- és simaizomsejtek, és ezekkel, valamint a sejtek közötti állománnyal mind kapcsolatokat kell kialakítania. Igaz ez akkor is, amikor a primer daganatról sejtek válnak le, amelyek a keringés, a vér- és nyirokerek közvetítésével vagy más folyadéktereken keresztül elvándorolnak a szervezet egy másik pontjára. Először általában a közeli nyirokcsomóba jutnak, majd onnan a szervezet távolabbi szöveteibe is elérkezhetnek, és ott áttétet képezhetnek.

A hagyományos rákterápiák sok évtizeden keresztül a daganatsejtek osztódását próbálták lassítani vagy megakadályozni. Ehhez általános sejtmérgeket használtak, amelyeknek nagyon sok mellékhatásuk volt. Később találtak olyan molekulákat, amelyek létfontosságúak a tumorsejtek számára, és így elméletileg célzottan készíthetünk e molekulákra blokkolószereket. E célzott daganatterápiához azonban nagyon sok ismeretre van szükségünk a daganatok molekuláris felépítéséről. A fejlődés következő lépéseként több mint húsz évvel ezelőtt felismerték, hogy nemcsak a tumorsejteket lehet megcélozni, hanem a környezetüket is. Elsőként az erek kerültek a terápia célpontjába. Megjelentek tehát olyan hatóanyagok, amelyek a daganatos érképződést próbálták blokkolni, hiszen ha nem fejlődik ér a daganatban, akkor nem jut táplálékhoz és oxigénhez, ezek nélkül pedig nem tud növekedni.

Az igazán nagy forradalom azonban az immunterápiák kifejlesztése volt. Amint kiderült, hogy a daganatsejtek képesek blokkolni az ellenük indított immunválaszt, elkezdték keresni e gátlás feloldásának lehetőségeit. Ha ez sikerül, akkor a saját immunrendszerünk pusztítja el a tumort, ami egyébként az alapvető feladata.

„Mindezek a terápiás megközelítések azt mutatják, hogy

nem elég csak a daganatsejtek biológiájába beavatkoznunk, hanem a környezetét is meg kell céloznunk

– folytatja Tóvári József. – Amikor a tumorsejtek áttétet képeznek, akkor nagyon sok környezeti kapcsolatot alakítanak ki. A daganat egyedi mátrixban fejlődik ki, amelynek molekuláris komponensei eltérnek az egyes szervekben. A tumor a primer helyén alkalmazkodik e körülményekhez. Amikor elindul, hogy áttétet képezzen, mozognia kell. Át kell jutnia a daganatsejtek körül kialakult mátrixon, ami fizikai akadályt jelent. Ezután be kell lépnie a keringésbe. Ehhez kapcsolatba kell kerülnie az érfal elemeivel, benn a keringésben pedig újabb sejtekkel találkozik.”

Ezután, amikor megérkezik a tumorsejt az új szöveti térbe, ki kell lépnie az érből, meg kell tapadnia, és újra osztódnia kell. Vagyis az áttétképzéshez a daganatsejtnek számos állomáson kell sikeresen átjutnia, és elméletben ezek az állomások mind a terápia esetleges támadási pontjai lehetnek. Viszont ezek a lépések nem a sejtosztódásról, hanem a sejtek mozgásáról, a sejtek közötti mátrix emésztéséről és a környezettel kialakított kapcsolódásokról szólnak. Ezért Tóvári József már TDK-s kora óta azt kutatja, hogyan lehetne a sejtmozgás befolyásolásával megakadályozni a daganat áttétképződését.

„Egy modellt alkottunk annak leírására, hogyan változnak és kapcsolódnak két és három dimenzióban a daganatsejt mozgásában szerepet játszó letapadási pontok, illetve a mögöttük lévő sejtvázelemek. Vizsgáltuk azt is, hogy ezeket a letapadásokat hogyan lehet külső hatásokkal befolyásolni, és így gátolni az áttétképzést. E kísérletekben részben sejtes módszereket, részben állatmodelleket használunk. Sok modellünk van, amelyekben az eredeti szövetbe helyezünk daganatsejteket, ahol azok osztódni kezdenek, daganatot formálnak, amely később áttéteket képez távoli szervekben.”

Az áttétek állatmodelleken való vizsgálata azért létfontosságú, mert a daganatok kezelésénél alapvetően a primer tumorból áll rendelkezésre információ, míg a metasztázisokból sokkal ritkábban vagy egyáltalán nem. A primer daganatból van sebészi minta vagy biopszia, azonban nem biztos, hogy az áttétnek is pont ugyanolyanok a biológiai paraméterei. Az áttét egy sejtből alakul ki a távoli helyen, de a daganatok heterogének, vagyis egy tumorban sokféle sejt lehet, és nem tudjuk, hogy melyikből alakulhat ki áttét.

A mai klinikai gyakorlatnak még nem része kifejezetten az áttétképzés gátlása, de sok olyan hatóanyag létezik, amelyről a kutatások során utólag kiderült, hogy bár a primer daganat kezelésére fejlesztették ki, mégis van hatása akár az érképződésre, akár a daganatsejtek mozgására is.

Tóvári József csoportjának fontos kutatási területe a hipoxiának, vagyis a csökkent oxigénszintnek az áttétképződés folyamataira gyakorolt hatása. „A kutatásainkból kiderült, hogy egyes sejtek mozgását valóban fokozta a hipoxiás környezet. Ebben a hatásban egy szabályozó molekula, a HIF (hipoxia indukálta faktor) játszik szerepet, amelynek hipoxia során változik az expressziója, és ez számos más gén működését is befolyásolja. Mi a sejtmozgásban szerepet játszó fehérjéket kódoló géneket vizsgáltunk, és azt tapasztaltuk, hogy ha a HIF-et gátoljuk, akkor a mozgás nem fokozódik a hipoxia hatására. Tehát itt a HIF egy későbbi terápia célpontja lehet, ami akár az áttétek kialakulását is csökkentheti vagy megakadályozhatja.”

A csoport másik kutatási területe a sejtmozgás modellezése, amiben a sejtváz elemei játsszák a fő szerepet. Ezek az ősi mechanizmusok nemcsak a daganatsejtekben, hanem a normális sejtekben is működnek. Kísérleteikben a sejtmozgást például külső molekulák segítségével befolyásolták, a környezet molekulái vagy a daganatsejtek felszínén lévő receptorok gátlása révén. Így sikerült állatkísérletekben gátolniuk a sejtek mozgását és kitapadását és így csökkenteni az áttétképzést. Más vizsgálataikban a mozgást beindító, sejten belüli szignáltranszdukciót (jelátviteli folyamatot), pontosabban az ebben részt vevő molekulákat blokkolták, és ezáltal is csökkenteni tudták a mozgékonyságot és az áttétképzést is.

A legfontosabb kérdés természetesen az, hogy ezek az alapkutatási felfedezések mikor juthatnak el a klinikai gyakorlatig. „Az, hogy egy hatóanyag, új marker vagy protokoll mikor jut el a diagnosztikai eljárásig vagy a gyógyításig, nagyon sok tényezőtől függ. Itt, az Országos Onkológiai Intézetben működik a Nemzeti Tumorbiológiai Laboratórium, amelynek pontosan az az egyik legfőbb célja, hogy elősegítse az alapkutatási és klinikai transzlációs kutatások összekapcsolódását. Ezért reményeink szerint a felfedezéseink nagyon gyorsan beépülhetnek a klinikai gyakorlatba – érvel Tóvári József. –

Az alapkutatóknak és a klinikusoknak többet kell beszélniük egymással, és fontos megérteniük egymás nyelvét.

A Nemzeti Tumorbiológiai Laboratóriumban sok klinikai osztály és kutató is részt vesz, folyamatos a kooperáció, így megfelelő az információáramlás, ami gyorsabbá teheti az eredmények klinikai hasznosulását.”