Utazás az ATP-molekula körül: új gyógyszercélpontok nyomában a központi idegrendszer működésében és kórképeiben – Sperlágh Beáta levelező tag székfoglaló előadása

Az adenozin-trifoszfát (ATP) az élővilág egyik legsokoldalúbb molekulája, amely minden élő sejt három legalapvetőbb funkciójában, az anyagcserében, a reprodukcióban és az információátvitelben is szerepet játszik. Az ATP a sejtek univerzális energiavalutája, de építőköve egyúttal az örőkítőanyagnak is. Az ATP harmadik funkciója, hogy extracelluláris jelátvivő molekula is, a „purinom” része, mely az ATP szintéziséért, raktározásáért, felszabadulásáért és sejtek közötti lebontásáért felelős enzim- és transzporter-molekulákat, valamint az ATP és más purinok hatásait közvetítő, összesen 19 tagot számláló purinreceptor-családokat foglalja magába. Ez utóbbiak közül az ATP hatásait 7 ionotróp (P2X) és 8 metabotróp (P2Y) receptor, míg az adenozin hatásait 4 metabotróp (P1) receptor közvetíti. Bár a purinok jelátviteli funkcióját a tudományos közvélemény sokáig kétkedéssel fogadta, ma már nyilvánvalóvá vált, hogy egy páratlan gazdagságú kommunikációs rendszerről van szó, amely szinte minden sejtben jelen van, és számtalan gyógyszeres befolyásolási lehetőséget is rejt magában.

Sperlágh Beáta és kutatócsoportja arra vállalkozott, hogy feltérképezze ennek a jelátviteli rendszernek a sajátosságait az idegrendszerben, elsősorban új diagnosztikus és terápiás lehetőségek felkutatása céljából. Kutatásaik magukban foglalják az ATP sejtekből való felszabadulásának és inaktivációjának tanulmányozását, az ATP által közvetített hatások széles körű leírását az idegrendszerben és az ezekben részt vevő purinreceptorok azonosítását az állatkísérletektől a betegágyig – hidat képezve az alapkutatás és a gyógyszerfejlesztés között.

Így elsőként szolgáltattak bizonyítékot arra, hogy idegi aktivitás során ATP szabadul fel az agyi szinapszisokban, illetve a perifériás idegrendszer ingerületátviteli pontjain, emellett kimutatták, hogy az ATP felszabadulását követően gyorsan inaktiválódik az ektoATPáz enzimrendszer segítségével. Ezek az eredmények alátámasztják azt a feltevést, hogy az ATP egy gyors neurotranszmitter az agyban. Ugyanakkor, mivel az ATP nemcsak a neuronokban, hanem valamennyi sejtben megtalálható, jelátvivő szerepe sokkal összetettebb, mint a klasszikus neurotranszmittereké. A kutatások így rámutattak, hogy az ATP az agyban számos kóros stimulus, mint pl. ischaemia vagy gyulladásos ingerek hatására is az extracelluláris térbe ürül. Egy következő fontos mérföldkő annak a felismerése volt, hogy az ATP befolyásolja egyéb transzmitterek felszabadulását, és kutatásaikban molekuláris biológiai és farmakológiai módszerekkel azonosították a hatásokat közvetítő purinreceptor-altípusokat.

A legutóbbi évtized kutatásai a purinreceptorok idegrendszeri kórképekben betöltött sokrétű szerepére irányultak, ezen belül a vizsgálatok fő csapásiránya két receptorra fókuszálódott: a metabotróp P2Y12 receptorokra és az ionotróp P2X7 receptorokra. A P2Y12 receptorok betegek milliói által szedett véralvadásgátló gyógyszerek, mint pl. a klopidogrél molekuláris támadáspontjai – a kutatócsoport vizsgálatai rámutattak, hogy emellett a Parkinson-kór, a migrén és különböző típusú fájdalmak lehetséges terápiájaként is hasznosíthatóak, és ezekben a hatásokban mind a vérlemezkéken, mind pedig a mikrogliasejteken kifejeződő P2Y12 receptorok részt vesznek.

Az ionotróp P2X7 receptor aktivációja glutamátot szabadít fel az idegvégződésekből, de fontos mediátor az immunrendszerben is, ahol kulcsszerepet játszik a veleszületett immunválasz gyulladásos válasszá való konverziójában. A kutatócsoport elsőként mutatta ki, hogy a P2X7 receptor gátlása protektív hatású többek között a depresszió, a mánia, a szkizofrénia és az autizmus állatkísérletes modelljeiben. Kutatási eredményeikre alapozva ipari partnereik gyógyszerfejlesztési projekteket indítottak, amelyek a depresszió esetében ma már a klinikai kipróbálásig is eljutottak. A legutóbbi években kutatásaikban a P2X7 receptor idegrendszeri fejlődési zavarokban betöltött szerepét tárták fel, és megfigyelték, hogy szkizofrén betegek akut fellángolásai során emelkedett ATP- és purinszintek mérhetőek a vérplazmában, ami korrelál a pszichopatológiai tünetek egyes elemeinek intenzitásával. A purinok így nemcsak gyógyszercélpontként, hanem biomarkerként is szolgálhatnak központi idegrendszeri kórképek akut eseményeinek előrejelzésében, a hatékonyabb és személyre szabott terápiák kivitelezésében.

Az akadémiai székfoglalón készített képgaléria a fotóra kattintva nézhető meg Fotó: mta.hu / Szigeti Tamás