Hormonreceptorok működésének új mechanizmusai: elmélet és klinikum együttműködése napjainkban – Hunyady László rendes tag székfoglaló előadása

A G-fehérjéhez kapcsolt receptorok alkotják a receptorfehérjék legnagyobb családját. E receptorok alapvető élettani szerepet játszanak a hormonok, neurotranszmitterek és neuropeptidek hatásának közvetítésében, valamint a külső környezetből érkező jelek (pl. fény, íz- és szagingerek) érzékelésében. A szervezet szabályozó működéseiben betöltött központi szerepük, valamint kötőhelyük specificitása miatt a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok kiváló gyógyszercélpontok, a jelenleg forgalomban lévő gyógyszerek kb. fele e receptorok működését, illetve jelátvitelét befolyásolja.

Hunyady László Fotó: mta.hu/Szigeti Tamás

Képgaléria a székfoglaló előadásrólA G-fehérjéhez kapcsolt receptorok nagy családjába tartozik az angiotenzin II AT₁-es receptora, mely fontos terápiás célpont a vérnyomás, illetve só-víz háztartás szabályozásában betöltött alapvető élettani jelentősége miatt. Konfokális mikroszkópos vizsgálatokkal és rezonancia-energiatranszferen alapuló módszerekkel is kimutatható, hogy az AT₁ receptor aktiválódását követően ß-arresztin fehérjékkel lép kapcsolatba. Mutációt tartalmazó AT₁ receptorok vizsgálata során sikerült először leírni, hogy a ß-arresztin fehérjék által közvetített biológiai válasz a G-fehérje aktiválásától függetlenül jön létre. A G-fehérje által közvetített, illetve a G-fehérjétől független válaszokat szelektíven aktiválják, illetve gátolják a jelátvitel-szelektív („bias”) agonisták. Mivel más G-fehérjéhez kapcsolt receptorok is képesek ilyen mechanizmussal biológiai választ létrehozni, ez a mechanizmus új dimenzióját jelenti a receptorligandok szelektivitásának, és lehetőséget teremt a receptor egyes válaszreakcióit szelektíven aktiváló, illetve gátló ligandok létrehozására.

Az AT₁ receptor jelátviteli folyamata során keletkező egyik hírvivő a diacilglicerin, melyből egy lépésben keletkezik a szervezetben található egyik legfontosabb endokannabinoid molekula, a 2-arachidonil-glicerin (2-AG). Az angiotenzin II hatására felszabaduló 2-AG funkcionális jelentőségét mutatja, hogy a kannabinoid receptorok farmakológiai vagy genetikai módszerekkel történő gátlása fokozza az angiotenzin II hatására kialakuló vazokonstrikciót az érfalsimaizom sejteiben. Az endokannabinoidoknak az angiotenzin II hatásában kifejtett szerepét az is alátámasztja, hogy a centrálisan adott angiotenzin II vérnyomásemelő, illetve gyomornyálkahártya-védő hatása nem jön létre a CB1 kannabinoid receptorok gátlása esetén.

A V2 vazopresszin-receptor szintén a G-fehérjéhez kapcsolt receptorok nagy családjába tartozik. A V2 receptor funkcióvesztő mutációja esetén a vese nem képes a vizelet összetételét koncentrálni, és nagy mennyiségű, híg vizelet ürül (nephrogen diabetes insipidus). Ritka betegségként előfordul olyan állapot is, hogy a V2 receptor mutációja miatt vazopresszin hiányában is aktív (konstitutívan aktív), ami nefrogén kóros antidiurézis szindrómát (nephrogenic syndrome of inappropriate antidiuresis, NSIAD) eredményez. A betegséget okozó mutációt tartalmazó vazopresszin-receptorok sejtes rendszerekben történő vizsgálata kiindulópontja lehet a receptor működését javító beavatkozások kidolgozásának. Erre példa, hogy a sejtes rendszerben sikerült olyan vazopresszin-analógot azonosítani, ami a terápiában forgalomban lévő dezmopresszinnel ellentétben képes az egyik vizsgált mutáns receptort aktiválni, és a dezmopresszinhez hasonlóan nem okoz V1 receptor aktiválást és vérnyomás-emelkedést.

A bemutatott eredmények azt igazolják, hogy a felfedező kutatások új terápiás lehetőségek felismeréséhez vezethetnek, és alátámasztják a klinikák és az elméleti intézetek együttműködésének fontosságát.