Endokrin tumorok: gének és óriások – Korbonits Márta külső tag székfoglaló előadása

Korbonits Márta, az MTA külső tagja (Kattintson a galériához!) mta.hu/Szigeti Tamás

Az agyalapi mirigy (hypophysis) az emberi szervezet egyik legizgalmasabb dinamikus szabályozó rendszerének a központja, betegségei pedig – akár túl kevés, akár túl sok hormonképződéssel járnak – kihatnak a test működésének majdnem minden területére. Az agyalapi mirigy sejtjeinek mintegy fele növekedési hormont szintetizál, aminek regulációjában a gyomorban képződő ghrelin is szerepet játszik. Korbonits Márta egy ghrelinanalóg diagnosztikai alkalmazását vizsgálta agyalapimirigy-tumoros betegeken, valamint kimutatta a humán hypophysis ghrelin- és ghrelinreceptor-expresszióját. Megállapította, hogy a ghrelin a cannabinoidokkal együttműködve serkenti a kulcsfontosságú AMPK (AMP-aktivált protein-kináz) enzim aktivitását a hypothalamusban, míg a periférián egy ellenkező irányú hatás érvényesül: a mellékvese kortizol hormonja ugyanis gátolja a zsírszövet AMPK-aktivitását. Ezt a gátló hatást sejtkultúrában, magyar kollaborációs állatkísérletekben és humánszöveten is kimutatta. Az ehhez kapcsolódó biokémiai változások megmagyarázhatják a túlzott kortizolszerű aktivitás nyomán kialakuló súlyos metabolikus komplikációkat, amelyekre klinikai vizsgálatban sikeres terápiás megoldást is mutatott.

Az agyalapi mirigy növekedési hormont termelő sejtjeiből kialakuló jóindulatú daganat acromegaliához vezet. Ha ez a folyamat gyermekkorban, azaz a csontok növekedése idején alakul ki, akkor óriásnövekedéssel jár együtt. Míg általában az agyalapi tumorok családi halmozódása ritka, óriásnövés gyakran alakul ki genetikai betegség következményeként. Korbonits Márta egyik legérdekesebb felismerése a legendás észak-írországi óriásokkal kapcsolatos. Munkacsoportja észak-írországi acromegaliás családokban egy ún. alapító (founder) mutációt talált az AIP (aryl hydrocarbon receptor-interacting protein) tumorszupresszor génben, amely mutáció azonos volt a londoni Hunterian orvosi múzeumban őrzött, XVIII. századi ír óriás csontvázának DNS-ében talált eltéréssel. A rokonságot génmarkerekkel bizonyította, és a koaleszcens teóriát felhasználva a mutáció korára is számításokat végzett. Ezek alapján az első mutáns gén mintegy 2500 évvel ezelőtt jelenhetett meg. Vizsgálatait a helyi lakosság szűrésével és további, ehhez a founder mutációhoz tartozó betegek leírásával bővítette ki. Számos új AIP-mutáció leírása mellett, az összesített klinikai adatok alapján egy, a klinikumban is egyszerűen használható rizikófaktor-számítást fejlesztett ki, amelynek alkalmazásával megbecsülhető a betegek AIP-mutáció-hordozásának valószínűsége. Vizsgálatai kimutatták, hogy az AIP-génhordozók klinikai vizsgálata preszimptomatikus diagnózishoz és a korai kezelés révén jobb klinikai kimenetelhez vezet. Az acromegaliás betegek gyógyszeres kezelésében fontos szerepe van a növekedési hormont szabályozó, hypothalamicus gátló hormon analógjainak, a szomatosztatin-analógoknak. Korbonits Márta és munkacsoportja egy olyan molekuláris mechanizmusra világított rá, amely magyarázatot adhat az AIP-mutációt hordozó betegek szomatosztatin-analóg rezisztenciájára.

A mai klinikai genetika egyik legjelentősebb kihívása a betegekben felismert génvariánsok funkcionális besorolása, azaz annak megállapítása, hogy a talált variáns csupán veszélytelen eltérést, avagy betegséget okozó mutációt képvisel. Korbonits Márta többféle laboratóriumi vizsgálatot fejlesztett ki az AIP gén missense, splicing vagy promoter mutációinak funkcionális jellemzésére. Megállapította, hogy a missense AIP fehérjevariánsok fél életideje korrelál a patogenitásukkal. Az AIP-génvariánsok vizsgálatára egy Drosophila-modellt fejlesztett ki. A Drosophila AIP-ortológ CG1847 kiütése letalitáshoz vezetett, míg a CG1847 vagy a humán AIP-szekvencia beültetése egyaránt életképes utódokat eredményezett. A betegekben talált, kérdéses patogenitású génvariánsok beültetésével a Drosophila életképessége az AIP-variánsok funkcionális szerepére enged következtetni. Ezzel a modellel egyedülálló in vivo kísérletes technikát fejlesztett ki, amely segíti a betegeknek nyújtott genetikai tanácsadást.

Óriásnövéssel jár az X-kromoszómán lévő GPR101 gén duplikációja is. Korbonits Márta munkacsoportja bizonyította a GPR101 egyedüli kórokozó szerepét, valamint felismerte, hogy a betegség mozaik formában is előfordulhat, amikor a mutáció a test sejtjeinek csak egy részében található meg. Felhívta a figyelmet mind a GPR101-hez, mind pedig a paragangliomákhoz társuló agyalapimirigy-tumorok különleges kórszövettani képére, ami segítheti a genetikai háttér felismerését.

Az endokrin tumorok genetikájában Korbonits Márta további eredménye annak felismerése, hogy az MAFA gén mutációja felelős egy szokatlan, kettős klinikai képpel járó neuroendokrin szindróma kialakulásáért. A betegség különlegessége, hogy női heterozigóta hordozókban elsősorban inzulintermelő daganatok alakulnak ki, míg férfiakban a cukorbetegség a jellemző. Homozigóta betegekben újszülöttkori cataracta is kialakul. A betegség hátterében a mutáns MAFA fehérje csökkent, de elhúzódó aktivitása áll.

Korbonits Márta transzlációs medicinán alapuló munkássága új klinikai szindrómák leírásával és a betegségek molekuláris mechanizmusának megértésére vonatkozó kutatásaival járult hozzá az orvostudomány fejlődéséhez.