Egyetemi tananyag lett az USA-ban a magyar kutató elmélete az elmosódott szerkezetű fehérjékről

Az elmosódott szerkezetű fehérjekomplexek felfedezése után Fuxreiter Mónika, az MTA-DE Fehérjedinamikai Kutatócsoport vezetője az elmosódott szerkezetű fehérjék elméletének kidolgozásával egy új általános fehérjemodellt vázolt fel. Az elméletet bemutató internetes előadást akkreditálta az USA orvosi képzésért felelős tanácsa (ACCME), így hivatalos tananyagként szerepelhet bármely amerikai egyetem programjában. A kutató az MTA Lendület programjának támogatásával a Debreceni Egyetem Biokémiai és Molekuláris Biológiai Intézetében dolgozik.

2017. szeptember 14.

Fuxreiter Mónika mta.hu

Az elmosódott szerkezetű – fuzzy, bolyhos – fehérjekomplexek létezésére először Fuxreiter Mónika és Trends in Biochemical Sciences, vol. 33, pp. 2–8.Tompa Péter tettek javaslatot 2008-ban. Ez ellentmond a fehérjék működéséről kialakult klasszikus képnek, mely szerint a fehérjék szekvenciája és funkciója között egyértelmű összefüggés állítható fel. A fuzzy komplexeket általában olyan fehérjék alkotják, amelyeknek nincs jól meghatározható háromdimenziós szerkezetük, és e szerkezeti sokszínűséget más fehérjékkel vagy nukleinsavakkal kölcsönhatásba lépve is megőrzik. E komplexek érdekessége, hogy a konformációs Részletesen lásd: Fuzziness – Structural disorder in protein complexes; Spinger, 2012)sokféleség megbolygatása biológiai következményekkel járhat, és gyakran a funkció sérüléséhez vezet.

A fuzzy komplexek létezését számos kísérleti eredmény támasztotta alá, s ez lehetővé tette a jelenség mélyebb értelmezését és általános elméletté való fejlesztését. Az MTA-DE Fehérjedinamikai Kutatócsoport létrehozta a fuzzy komplexek adatbázisát, a FuzDB-t. Az adatbázisban nemcsak az információk, hanem az összegyűlt fuzzykomplex-példák elemzéseit is gyűjtik.

Molecular Cell, 2012A „bolyhosság” fontos szerepet játszik a szövetekre jellemző fehérje-interakciós hálózatok kialakításában,

és Current Opinion in Structural Biology, 2013specifikusan módosul rákos sejtvonalakban. A vírusok fehérjéi szintén hasonló, képlékeny szakaszokba ágyazott motívumok segítségével tévesztik meg a gazdaszervezet szabályozó rendszerét. Onkogén vírusfehérjék Molecular BioSystems, 2015működéséhez elengedhetetlenek a fuzzy fehérjeszakaszok, amelyek lehetővé teszik több fehérje működésének együttes Chemical Reviews, 2014megzavarását. A fuzzy szakaszok kitüntetettek a fehérjék életidejének szabályozásában, és ily módon a tumorok elleni Cell Reports, 2014; FEBS Letters, 2015védelemben. A szerkezeti heterogenitásnak a fehérjék evolúciójában is fontos szerepe van. A méhlepényes emlősök fejlődésében például a HoxA11 transzkripciós faktor fuzzy szakaszai játszottak fontos szerepet. Ezek bonyolult összjátéka az erszényesektől eltérően lehetővé tette a prolactin gén bekapcsolását a Foxo1 fehérje Cell Reports, 2016hatására.

Több, mint 30 gén átíródását szabályozó GCN4 transzkripciós faktor (színessel ábrázolva) kapcsolódása a mediátor transzkripciós koaktivátor (Med15, szürkével ábrázolva) alegységéhez. A GCN4 középső része hélix konformációt vesz fel, mely több pozícióban j

A több mint 30 gén átíródását szabályozó GCN4 transzkripciós faktor (színessel ábrázolva) kapcsolódása a mediátor transzkripciós koaktivátor (Med15, szürkével ábrázolva) alegységéhez. A GCN4 középső része hélix konformációt vesz fel, mely több pozícióban jelenik meg a komplexben. A hélixet szegélyező részek azonban mozgékonyak maradnak, dinamikájuk csökkentése pedig az aktivitást is kedvezőtlenül érinti. Forrás: MTA-DE Fehérjedinamikai Kutatócsoport

Szabályozzák a magasabb rendű szerveződések létrejöttét

A fehérjeasszociátumok szerkezeti sokféleségének biológiai jelentősége a szupramolekuláris fehérjeszerveződésekkel kapcsolatban került a közelmúltban előtérbe. Fuxreiter Mónika egy harvardi kutatóval együtt kimutatta, hogy a fehérjék magasabb rendű organizációjának alapfeltétele a fuzzy szakaszok jelenléte, Cell, 2016melyek megtalálhatók a nagyon stabil amiloidoktól és prionoktól kezdve a hatalmas jelátviteli komplexeken keresztül egészen a sejtmembránnal körül nem határolt organellumokig. A fuzzy szakaszok jól jellemzett módon szabályozzák a magasabb rendű szerveződések létrejöttét és megszűnését, valamint fizikai állapotát. Az RNS-kötő fehérjékből álló, stressz esetén létrejövő fehérjecseppekben bekövetkező mutációk ugyanis aggregátumok, szálak képződését indíthatják el, ami az idegsejtek károsodásához vezethet. Ennek példája az amiotrófiás laterálszklerózis (ALS) betegség, melyben Steven Hawking világhírű fizikus szenved.

Általános modell a fehérjékre

Az elmosódott szerkezetű fehérjék elmélete (Fuzzy Protein Theory) túlmutat a bolyhos komplexek világán, és egy általános fehérjemodellt vázol fel: ez egy sztochasztikus összefüggés a fehérjék szekvenciája, szerkezete és működése között. E modellben mindhárom elem sokaságként fogható fel, melyek között a fuzzy logika szabályai érvényesek. A kölcsönható elemek sokasága redundáns módon hasonló szerkezeti sokaságokat hozhat létre. Ezekben az egyes populációk előfordulási valószínűségét a körülmények határozzák meg. A különböző eloszlási valószínűségek által alkotott sokaságok működése mennyiségileg vagy minőségileg is eltérhet. Ily módon a körülményektől (pl. sejttípus, külső jel, stresszkörülmények) függően a fehérjék eltérő funkciókat tölthetnek be, azaz a szerkezeti sokféleség, a fuzziness a környezethez való adaptáció alapjául szolgál.

A fertőzések elleni védelemben játszik szerepet az ASC inflammaszóma, mely a velünk született immunrendszer eleme. A fertőzésre adott válaszként a molekula PYD doménje (szürkével ábrázolva) összerendeződik, amit a színessel ábrázolt CARD domének aggregációja kísér. Az óriáskomplex összeszerelődésében kitüntetett szerepet játszanak a narancs színnel jelölt dinamikus szakaszok. Forrás: MTA-DE Fehérjedinamikai Kutatócsoport

A fehérjék szerkezeti sokféleségének jelentőségét ma már nemzetközileg elismerik. A magas impaktfaktorú publikációkon kívül több tucatnyi nemzetközi konferencia-előadás igazolja az a téma iránti érdeklődést. Mindezt tovább erősíti, hogy az elmosódott szerkezetű fehérjék elmélete helyet kapott a Henry Stewart Talks 2017-es élettudományi előadásai között.

Az előadás-sorozat fehérjékről szóló részét világhírű tudósok neve fémjelzi: Alan Fersht és Christopher Dobson (University of Cambridge), Ulrich Hartl (Universität Basel), Eugene Shakhnovich (Harvard University), Lynn Regan (Yale University), valamint a Science által 2016-ban az év kutatójának választott David Baker (University of Washington, Seattle). Az elmosódott fehérjék elmélete az egyetlen Észak-Amerikán és Nyugat-Európán kívüli szerzőjű előadás. A fuzziness népszerűségét és a téma aktualitását mutatja, hogy az élettudományi előadások leglátogatottabb 5%-ába tartozik.

Az MTA-DE Fehérjedinamikai Kutatócsoport jelenleg a fuzzy jelenség kvantitatív jellemzésével foglalkozik. Kidolgozás alatt áll egy predikciós módszer a fuzzy szakaszok azonosítására, és ily módon a sejtben lévő fehérjék dinamikus állapotának becslésére (ezzel foglalkozik Miskei Márton és Fuxreiter Mónika előkészületben levő tanulmánya). A számítógépes modellek lehetővé teszik fehérjék fuzzy részeinek célzott módosítását és ezáltal biokémiai folyamatok megváltoztatását. Jelenleg az izomsejtfejlődéssel és a vírusfertőzésre adott immunválasz javításával foglalkoznak.