Lendületesek – Varga Zoltán

Varga Zoltán kutatásainak fókuszában a szívizom leggyakoribb működészavara, a szívelégtelenség áll. A szívelégtelenség leggyakrabban
a szívinfarktust követően alakul ki: az infarktus után a szív már nem képes tökéletesen ellátni pumpafunkcióját, így a teljes keringési rendszer működése romlik. A szívelégtelenség azonban gyakran infarktus nélkül is kialakulhat, például a cukorbetegség, a magas vérnyomás vagy a magas vérzsírszint következtében, ahogy más metabolikus elváltozások is vezethetnek szívizom-diszfunkcióhoz.

Varga Zoltán Fotó: hcemm.eu

Gyulladásos folyamatok és szívbetegségek

A kutató az elmúlt tíz évben a szívizom működési zavarát okozó betegségek mechanizmusaival foglalkozott, vizsgálva hogy a különféle rizikófaktorok hogyan károsítják a pumpafunkciót. Mivel a Semmelweis Egyetem Farmakológiai és Farmakoterápiás Intézetében dolgozik, kutatásainak kiemelt célja a gyógyszeres terápiás lehetőségek keresése és a klinikai gyakorlatban is alkalmazható megoldások megtalálása. Ebből a szempontból is alapvető jelentőségű az a felismerés – amely az elmúlt években szinte a teljes orvostudományi kutatást áthatotta, és sok betegség megértését, illetve reménybeli kezelését teljesen új pályára állította –, hogy

számos szívbetegség hátterében is központi szerepet játszanak specifikus gyulladásos folyamatok.

„Kiderült, hogy a gyulladás terápiásan is jól támadható mechanizmus. Egyre több biológiai terápia áll a rendelkezésünkre, például monoklonális antitestekkel vagy akár specifikus gyulladásos mediátorokkal, citokinekkel képesek vagyunk módosítani meghatározott jelátviteli útvonalakat – mondja Varga Zoltán. – Ezek a biológiai terápiák eddig elsősorban a daganatos és autoimmun betegségek kezelésében hoztak forradalmi változásokat, de széles körű elterjedésük számos más területen is várható, így a kardiológiai betegségek kezelésében is. A biológiai (és ezen belül az immun-) terápiák
a daganatos betegek túlélését drasztikusan javítják, különösen a melanoma kezelésében jelentenek átütő sikert. 2018-ban James P. Allison és Hondzso Taszuku Nobel-díjat is kapott a rákellenes immunterápiában elért eredményeiért.

Az ún. immunellenőrzőpont-gátlók használata azonban jelentős mellékhatásokat is okozhat.

Azáltal, hogy „felturbózzuk” az immunrendszert, különösen a T-sejtes aktivitást a daganatok ellen, jelentősen megnő az autoimmun betegségek kockázata. Sőt, nemcsak az autoimmun betegségek fordulnak elő gyakrabban, de megnő a gyulladásos szív- és érrendszeri betegségek és szövődmények veszélye is.

A cél az immunterápia okozta kockázatok csökkentése

„Az utóbbi két-három évben ismerték fel azt, hogy a rák-immunterápia gyulladásos kardiológiai mellékhatásai klinikailag mennyire relevánsak,
de a mögöttük meghúzódó mechanizmusokat jelenleg még nem értjük igazán – folytatja Varga Zoltán. – Nem tudjuk, hogy miért okoznak e kezelések szívizom-diszfunkciót, illetve miért gyorsítják az érelmeszesedés ütemét.
De az egyértelmű, hogy ez a típusú daganatellenes immunterápia egy új és jelentős kardiovaszkuláris rizikófaktornak tekinthető.”

A Varga Zoltán vezette Lendület-kutatócsoport

célja tehát e kardiológiai mellékhatások mechanizmusainak megismerése,
a rizikófaktorok feltérképezése.

Illetve természetesen a végső cél az, hogy olyan terápiákat találjanak, amelyek révén az onkológiai immunterápia szívbetegségekre vonatkozó kockázata csökkenthetővé válik.

A kutatási pályázat címében megkülönböztetik az kardioonkológiai, illetve az onkokardiológiai (más megfogalmazásban reverz kardioonkológiai) betegségeket, és e két fogalom közötti különbséget érdemes közelebbről is megvizsgálnunk, hogy megérthessük, pontosan mivel fog foglalkozni
a Lendület-csoport. Az eddigiekben említett problémák, vagyis az onkológiai kezelések kardiológiai mellékhatásai alkotják az kardioonkológia témakörét.
De ez a kapcsolat a két betegségtípus (a szív- és érrendszeri betegségek, illetve a rák) között az ellenkező irányban is fennállhat, és a kutatócsoport ezt is vizsgálni fogja.

Vagyis a szívelégtelenségben szenvedő betegekben megnő a daganatos betegségek kockázata – ezzel foglalkozik a reverz kardioonkológia.
A szívelégtelenség nemcsak a daganatok előfordulásának gyakoriságát növeli, hanem a már kialakult tumorok sokkal gyorsabb burjánzását is elősegíti. Természetesen a két betegségcsoport epidemiológiai és életmódbeli kockázati tényezőiben jelentős az átfedés (elhízás, dohányzás, cukorbetegség stb.),
de a népegészségügyi szempontból végzett statisztikai elemzés egyértelműen kimutatja, hogy a szívelégtelenség még e hatásokon túl is növeli a rák kockázatát.

„A feltételezések szerint e jelenség hátterében az áll, hogy a szívből jövő hormonális faktorok sejtproliferációt (burjánzást) idéznek elő, de a folyamat részletei még szinte teljesen ismeretlenek – érvel Varga Zoltán. –

Azt is vizsgálni fogjuk, hogy hogyan lehetne csökkenteni a rák kockázatát a szívelégtelenséggel küzdő betegekben.”

A kutatócsoport a gyulladásra fog fókuszálni: olyan gyulladási folyamatokat keres, amelyek hozzájárulnak a szívizom-diszfunkcióhoz. Például RNS-szekvenálással fognak olyan gyulladásos változásokat, többek között citokineket (az immunválaszban hírvivő szerepet játszó molekulákat) keresni, amelyek befolyásolhatók a már a piacon lévő hatóanyagokkal. Már ismerünk olyan citokineket (pl. interleukin-17 vagy -23), amelyeket bizonyos bőrbetegségek, például a pikkelysömör terápiájában lehet eredményesen célozni a monoklonális antitestekkel. Ez utóbbi hatóanyagot a kutató elmondása szerint könnyen át lehetne pozicionálni a daganatellenes immunterápia kardiovaszkuláris mellékhatásainak kezelésére.

Viszont azt az elsődleges célt mindig szem előtt kell tartaniuk, hogy az esetleges mellékhatás-ellenes terápiák ne csökkentsék az immunterápia daganatellenes hatását. Ezért egyszerre kell egészséges állatmodellekben vizsgálniuk az immunellenőrzőpont-gátlók hatásmechanizmusát és daganatos állatokban a mellékhatás-csökkentő terápiák tumorellenes hatásra tett hatását is.

Klinikai kapcsolatok

A kutatások során igyekeznek minél inkább klinikai adatokat alapul venni, ezért szorosan együttműködnek a klinikus kollégákkal, hogy immunellenőrzőpont-gátlókkal kezelt daganatos betegekből származó mintákat is vizsgálhassanak. Ezek alapján terveznek specifikus állatmodelleket létrehozni. Elsőként
a melanomára fókuszálnak majd, mert a tumorellenes immunterápiával először a melanoma ellen értek el sikereket, és mindmáig ez az immunterápiák fő indikációja. Viszont szinte naponta jelennek meg az újabb és újabb klinikai eredmények arról, hogy az immunterápia egyre több ráktípusban tűnik hatékonynak.

„Ez jelzi a kardiológiai mellékhatások jelentette probléma jelentőségét is. Jelenleg még relatíve kevés daganatos beteg részesülhet e kezelésben (elsősorban azok az áttétes melanomás betegek, akiknél semmilyen konvencionális terápia nem vált be), de

az immunterápia néhány éven belül elsőként választandó terápiává válhat szinte minden daganattípus kezelésében.

Tehát a kardiovaszkuláris mellékhatások és a kardiovaszkuláris rizikó növekedése, ami manapság még viszonylag ritka probléma, a jövőben sokkal több beteget fog érinteni.”