A Nobel-díjas kapszaicinkutatások magyar gyökerei és kapcsolatai

Kik és hogyan járultak hozzá idehaza azokhoz a tudományos eredményekhez, amelyekért idén két molekuláris biológusnak a Nobel-díjat ítélték oda? Ezt foglalta össze az mta.hu számára a Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kara, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézete „Szolcsányi-iskolájának” négy professzora.

2021. november 30. Bathó Loránd, Pintér Erika, Pethő Gábor, Helyes Zsuzsanna

A 2021-es élettani és orvostudományi Nobel-díjat két Amerikában dolgozó molekuláris biológus kapta a fájdalom érzékelésében is jelentős szerepet játszó, a hőmérséklet és tapintás érzékeléséért felelős receptorok felfedezéséért. David Julius a paprika csípős, égető érzést keltő alkotóeleme, a kapszaicin felhasználásával olyan szenzort azonosított a bőr idegvégződéseiben, amely fájdalmas hőingerrel is aktiválható. Ardem Patapoutian nyomásra, mechanikai ingerekre és hidegre érzékeny receptorok új osztályát írta le a bőrben és a belső szervekben.

Jelen összefoglalóban szeretnénk kiemelni azokat a magyar felfedezéseket, alapvető eredményeket és mérföldköveket, amelyek megalapozták ezeket a kutatásokat, elsősorban a kapszaicin receptorára, a tranziens receptor potenciál vanilloid-1 (TRPV1) ioncsatornára vonatkozóan. E kutatásoknak alapvetően magyarok a gyökereik, és jelenleg is kiterjedt magyar vonatkozásaik vannak, ami elsősorban Szolcsányi János, az MTA rendes tagja Szegedről induló, majd Pécsett végzett iskolateremtő munkásságának köszönhető.


A 19. század végén Hőgyes Endre foglalkozott a csípős paprika kivonatának a szenzoros izgató és gyomor-bél rendszerre tett hatásával. A „fősodorbeli” kapszaicinkutatás azonban ifj. Jancsó Miklós szegedi farmakológusprofesszor és felesége, J. Gábor Aranka kísérleteivel kezdődött.

Egy 1959-es, német nyelvű közleményben leírták a kapszaicin úgynevezett deszenzibilizáló hatását

laboratóriumi állatokon, azazhogy akár helyi (pl. szemcsepp), akár általános (szisztémás) erőteljes alkalmazása után érzéketlenség alakul ki fájdalmas kémiai ingerekkel szemben, míg más stimulusok hatásosak maradnak. Az emberi bőr is deszenzibilizálhatónak bizonyult, a kapszaicint tehát az első szenzoros blokkolónak tekinthetjük. A kapszaicin-előkezelés mindemellett bizonyos (pl. UV-besugárzással kiváltott) gyulladásos reakciókat is gátolt. Jancsó Miklós a továbbiakban többek közt azzal a kérdéssel foglalkozott, hogy milyen biológiailag aktív anyagok okozzák az érzőidegeket izgató vegyületek által létrehozott értágító és gyulladáskeltő hatást. Jancsó Miklós professzor 1966-ban elhunyt.

Szolcsányi János (1938 - 2018) Fotó: mta.hu

Munkatársai, J. Gábor Aranka és Szolcsányi János folytatták a kapszaicin érzőidegekre kifejtett hatásának kutatását. Befejezték Jancsó Miklós tájékozódó kísérleteit, és maguk is sok jelentős eredménnyel bővítették a gondolatkört. Eredményeik és az a koncepció, hogy a kapszaicinérzékeny érző idegvégződésekből gyulladásos jelenségeket (úgynevezett „neurogén gyulladást”) létrehozó ingerületátvivő anyag (később: anyagok) szabadulhat(nak) fel két alapvető dolgozatban jelentek meg 1967-ben és 1968-ban a British Journal of Pharmacology folyóiratban, a néhai Jancsó professzor első szerzőségével. Leírták többek között a krónikus érző denerváció gátló hatását a fent említett gyulladásos jelenségekre, továbbá bizonyították, hogy az érző idegvégződések mediátorkibocsátása nem érzékeny helyi érzéstelenítőkre (később: Na-csatorna-blokkolókra). További munkáikban bizonyították, hogy a hipotalamuszban található hőmérséklet-érzékelő struktúrák szintén érzékenyek a kapszaicinre, és deszenzibilizálhatók is.

A „kapszaicinreceptor”

„Klasszikus” módszerekkel, azaz a szerkezeti kapszaicinanalógok érző idegeket izgató és deszenzibilizáló hatásának vizsgálatával

Szolcsányi János akadémikus és J. Gábor Aranka bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy ezek a hatások specifikus receptorokon keresztül jönnek létre.

Ezt a megállapítást arra alapozták, hogy kis szerkezeti változás nagymértékben módosíthatja a hatásokat, a molekula nélkülözhetetlen részei meghatározhatók. Az eredmények és a hipotézis két dolgozatban jelentek meg 1975-ben és 1976-ban (angolul a kétnyelvű Arzneimittel-Forschung / Drug Research folyóiratban).

„A quantitative method for measuring the efficiency of pungent agents of capsaicin-type by the pain reaction elicited on the eye of rats is described. About 50 derivatives – most of them amides or esters of homovanillic acid – were tested by this method and the share of different chemical groups of the molecule in the pungent action was analyzed…

On the basis of the findings a hypothetical pharmacological receptor for capsaicin on pain sensory nerve endings is presented.”

(Szolcsányi and Jancsó-Gábor, 1975, Arzneim-Forsch/Drug Res 25(12): 1877–1881)

Az egyik közleményben a feltételezett kapszaicinreceptor sémás ábrája is megtalálható, tovább erősítve, hogy e receptor létezésének koncepciója Szolcsányi professzortól ered. A kapszaicinreceptor molekuláris azonosítására, azaz klónozására 1997-ig kellett várni. Az addig eltelt bő 20 év második felében különböző munkacsoportok kimutatták, hogy az elsődleges érző idegsejtek azon csoportja, amelyik kapszaicinnel aktiválható (és nagy dózisok hatására blokkolható), hasonló ionáramokkal válaszol a kapszaicinre, mint a fájdalmas intenzitású hőingerekre, illetve a kétféle ingerre reagáló idegsejtek nagyon jelentős átfedést mutatnak.

Mindez felvetette annak lehetőségét, hogy a kapszaicinreceptor forró ingerekkel is aktiválható.

Ezt a feltevést a kapszaicinreceptor 1997-ben David Julius munkacsoportja által kivitelezett klónozása közvetlenül megerősítette. Az eredetileg kapszaicinreceptornak nevezett fehérjét hamarosan átnevezték TRPV1 receptorrá más, alsóbbrendű élőlényekben előforduló variánsának mintájára. A TRPV1 receptor fontos tulajdonsága, hogy a kapszaicinen és szerkezeti rokonain (pl. a kutyatejfélében lévő reziniferatoxin), valamint a forró ingereken kívül számos más, eltérő szerkezetű endogén mediátor (pl. proton, leukotriének, az endokannabinoid anandamid stb.) is képes aktiválni. A reziniferatoxin hatásaira és TRPV1 receptort aktiváló mechanizmusaira vonatkozóan az évtizedeken keresztül Amerikában dolgozó Szállási Árpád szolgáltatott alapvető eredményeket, aki jelenleg a Semmelweis Egyetem munkatársa. Kísérleti állatokban a TRPV1 blokkolása érdekes módon nem károsítja a szervezet forró ingerekkel szembeni érzékenységét, de gyulladásos és idegkárosodáson alapuló kórállapotok modelljeiben jelentős fájdalomcsillapító hatással bír. Mindezek alapján intenzív gyógyszerfejlesztés kezdődött TRPV1-blokkolók mint új típusú fájdalomcsillapítók vonatkozásában. Sajnálatos és előre nem látható módon az eddig kifejlesztett vegyületek emberben károsítják a forró ingerek detektálását, és megemelik a testhőmérsékletet, ami klinikai alkalmazásukat ez idáig megakadályozta.

A kutatások egy másik iránya kb. 1975-től az volt, hogy Szolcsányi és Barthó Loránd Pécsett kimutatta a kapszaicinérzékeny idegvégződésekből felszabaduló mediátorok belső szervekben kialakított válaszait,

amit 1978-tól számos közleményben publikáltak. A mediátoranyagok azonosítása még váratott magára. Patkányban kísérletes gyomorfekéllyel kapcsolatos vizsgálataik arra utaltak, hogy a gyomor érzőideg-végződései részt vesznek az agresszív tényezők elleni védekezésben. Ezt a kutatási irányt is több külföldi munkacsoport vitte tovább.

Szegeden Jancsó Miklós és J. Gábor Aranka fia, Jancsó Gábor, a morfológia és élettan határterületén dolgozva nagy jelentőségű eredményeket publikált a kapszaicin hatásával kapcsolatban, pl. újszülött állatok deszenzibilizációjának mechanizmusaira, a perineurális kapszaicinkezelésre, valamint az érzőneuronokban található neuropeptidekre vonatkozóan.

A pécsi „Szolcsányi-iskola”, amelyet jelenleg a Pécsi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Kar Farmakológiai Intézetében és Szentágothai Kutatóközpontjában Pintér Erika, Pethő Gábor és Helyes Zsuzsanna visz tovább, az egyre több fiatal munkatárssal bővülő kutatócsoport vizsgálódásai a TRPV1 és az ahhoz nagyon hasonló TRP Ankyrin 1 (TRPA1) aktivációs mechanizmusaira, szerepére, gyógyszerfejlesztési perspektíváira irányulnak. Jelentős lépéseket tesznek a kapszaicinérzékeny érzőidegekből felszabaduló gátló peptidek, elsősorban a szomatosztatin hatásának, fájdalomcsillapító és gyulladáscsökkentő lehetőségeinek feltérképezésére.

Szolcsányi János akadémikus egyik utolsó, 2017-ben megjelent tanulmányában így foglalta össze a kapszaicinérzékeny, hármas funkciójú érzőidegsejtek különleges szabályozó működésére vonatkozó eredményeit:

„A perifériás idegrendszeri szabályozásban elkülönül a szenzoros receptorokkal rendelkező afferens (érzékelő) és a szöveti válaszokat kiváltó efferens (végrehajtó) neuronok csoportja. A kapszaicin szelektív hatásának bizonyítása egy új, a klasszikus idegszabályozástól eltérő szenzoros-effektor funkciójú idegrendszer felfedezéséhez vezetett. A kapszaicin nocicepciót és égető érzetet kiváltó hatását követően nagy dózisok után szelektív deszenzitizációt vált ki kémiai fájdalomkeltő anyagokkal szemben. Elsősorban önkísérletek alapján bizonyítottuk, hogy a deszenzitizáció nem gátolja a kémiai anyagok ízérzést vagy hidegérzetet kiváltó hatását, de a bőrben a bradikininnel kiváltott fájdalom is jelentősen csökken. Állatkísérletekben kimutattuk egyrost- és többrost-preparátumokon, hogy a kapszaicin szelektíven csak a polimodális nociceptorokat (többféle módon aktiválható érzőreceptorokat) izgatja, és deszenzitizálja mechanikai, forró és kémiai ingerekkel szemben. Szerkezet-hatás összefüggések és más bizonyítékok alapján 1975-ben elsőként állítottuk, hogy a szer hatásait »kapszaicinreceptor« membránproteinen fejti ki. A kapszaicinreceptor TRPV1 klónozása 1997-ben feltárta annak egyedülálló integratív kationcsatorna jellegét. Bizonyítottuk, hogy a TRPV1 optimális kapuzó működéséhez a plazmamembrán lipid raft szfingomielin és más komponenseinek jelenléte szükséges. (…) Bizonyítottuk, hogy a szenzoros neuropeptidek felszabadulásához nem szükséges axonreflex, így ugyanaz az idegvégződés lát el szenzoros és effektor funkciót. Gerincvelői hátsó gyökerek izgatása a beidegzési területen kívül testszerte gyulladásgátló hatású. Ezt az ún. »szenzokrin« gyulladásgátló és fájdalomcsillapító hatásokat a kapszaicinérzékeny receptorokból felszabaduló és a keringésbe jutó szomatosztatin váltja ki. Gyógyszerfejlesztés szempontjából ígéretes, hogy ezeket a gátló hatásokat a szomatosztatin sst4 receptorának aktiválásával fejti ki, amely nem játszik szerepet e peptid hormontermelést gátló hatásainak közvetítésében. Ennek a teljesen új neurohumorális szabályozásnak gyulladásgátló és fájdalomcsillapító szerepét bizonyítottuk krónikus idegi eredetű (neuropátiás) fájdalom, ízületi gyulladás és bőrgyulladás modelljeiben is. A neuropátiás fájdalom kezelésére ma kapszaicin hatóanyagú bőrtapasz gyógyszerkészítmény van forgalomban, és a TRPV1 klónozásával új távlatok nyíltak a hőszabályozás és az agykutatás terén.”


A PTE ÁOK, Farmakológiai és Farmakoterápiai Intézet „Szolcsányi-iskolájának” professzorai:

Barthó Loránd professor emeritus, az MTA doktora
Pintér Erika intézetvezető egyetemi tanár, az MTA doktora
Pethő Gábor egyetemi tanár, az MTA doktora
Helyes Zsuzsanna egyetemi tanár, az MTA levelező tagja, a Szentágothai János Kutatóközpont elnöke