Új molekuláris kezelési lehetőséget azonosított az MTA TTK kutatója a vastagbélrák kezelésére

A rosszindulatú tumoros megbetegedések gyógyszeres terápiája során több lehetőségünk is van. A hagyományos kemoterápia folyamán az osztódó tumorsejtek elpusztítása a cél, ám egy másik lehetőség a sejtek átvitele szeneszcenciába. Ez egy olyan nyugvó állapot, amelynek során a normális diploid sejtek nem osztódnak tovább. Ilyen állapotban a tumorsejtek ugyan jelen lennének a szervezetben, azonban a további szaporodás nélkül nem keletkeznének áttétek, és a tumor sem növekedne. A szeneszcencia indukciójának egyik ismert kiváltója a TP53, vagyis a tumorprotein p53, a legfontosabb humán tumorszuppresszor fehérje. A további résztvevők azonosítása érdekében még intenzív kutatásra van szükség.

A sejtek felszínén elhelyezkedő receptorok által érzékelt jelet a végrehajtó molekulákig különböző jelátviteli utak juttatják el. Már eddig is sokat tudtunk arról, hogy az úgynevezett WNT jelátviteli út elsősorban a vastagbél rosszindulatú daganatos megbetegedéseiben tölt be szerepet. A WNT jelátvitel egyik fontos célja a ZEB1 transzkripciós faktor, egy olyan fehérje, amely különböző helyeken a DNS-hez kötődve gátolja vagy elősegíti más gének kifejeződését. A ZEB1 ismert hatása, hogy beindítja az epitheliális-mezenchymális átalakulást, azt a folyamatot, amely lehetővé teszi a sejt-sejt kapcsolatok felszámolását, egy mozgékony és invazív, az őssejtekhez közelebb álló fenotípus létrejöttét – ezek a rosszindulatú tumorokban alapvetően szükségesek ahhoz, hogy áttétek jöjjenek létre. Ettől eltekintve azonban a ZEB1 transzkripciós faktor szerepét homály fedi.

Mikrofotó a vastagbél jóindulatú daganatáról Wikimedia Commons/Nephron – CC BY-SA 3.0

Ezzel a problémával foglalkozott az a spanyol-magyar-amerikai együttműködésben végzett kutatás, amelynek eredményei áprilisban jelentek meg a gasztroenterológia és a hematológia vezető orvostudományi folyóiratában, a ZEB1-induced tumourigenesis requires senescence inhibition via activation of DKK1/mutant p53/Mdm2/CtBP and repression of macroH2A1. de Barrios O., Győrffy B. és mtsaik., Gut 2017 Apr;66(4):666-682. doi: 10.1136/gutjnl-2015-310838.Gutban. A tanulmány második szerzője Győrffy Balázs, az MTA TTK Lendület Onkológiai Biomarker Kutatócsoport tudományos tanácsadója. Győrffy Balázs elmondta: az öt éve kezdett kutatás során túléléselemzést végeztek, in vivo transzgenikus egér- és xenograftmodellt alkottak, immunfestést, továbbá gén- és fehérjeregulációs méréseket végeztek.

A kutatások eredményeként megállapították, hogy azon vastagbélrákos betegekben legnagyobb a magas ZEB1-expresszió hatása a túlélésre, ahol magas a WNT-vel ellentétes hatású DKK1 szintje is. A ZEB1 transzkripcionálisan aktiválja a DKK1-et – a két gén kifejeződése korrelációt mutatott humán vastagbélrákmintákban és ZEB1-hiányos egerekben is. A ZEB1 gátolta a szeneszcencia kialakulását a ZEB1-DKK1 mutáns TP53-MDM2-CTBP jelátviteli útvonal aktiválásán keresztül. Az egérmodellben már a ZEB1 részleges gátlása is elegendő volt a szeneszcenciát beindító H2AFY gén indukciójához. A xenograftmodell immunhiányos egérbe ültetett emberi tumoros sejtek tanulmányozását tartalmazta – e kísérletek folyamán a ZEB1 tumorkeltő hatásához szükség volt a H2AFY-ra kifejtett repressziós hatásra is. A tumoros betegekben akkor volt a legrosszabb a túlélés, ha a ZEB1 fokozott expressziója mellett a szeneszcenciát indukáló gének, illetve a H2AFY expressziója alacsony volt.

Az eredmények alapján a kutatók egy új mechanizmust azonosítottak, amelyen keresztül a ZEB1 serkenti a tumorok előrehaladását. A közeljövőben a ZEB1 a szeneszcencia indukcióját megcélzó terápiák célpontja lehet. A nemzetközi együttműködés jelenleg kiszélesítve fut tovább, a kutatók a ZEB1 hatását vastagbélrák mellett vizsgálják petefészekrák és rhabdomyosarcoma létrejöttében is.