A pusztítás helyett az együttélés lehet az onkológia új hívószava

A hagyományos rákgyógyítási stratégiák mind arra a feltevésre építenek, hogy a beteg javát a daganat minél teljesebb elpusztítása szolgálja, és ennek érdekében a kezelésekkel „el kell menni a falig”. A daganateltávolító műtéteket a sebészi radikalitás jegyében végzik, kényesen egyensúlyozva a daganat lehetőleg maradéktalan eltávolítása, illetve a környező szövetek funkciójának megtartása között; a besugárzás és a gyógyszeres kezelés tervezésekor pedig olyan magas terápiás intenzitást próbálnak beállítani, amely a beteg számára még éppen elviselhető. Teszik mindezt annak reményében, hogy a kezelési folyamat végére a daganatnak hírmondója se marad. Ám a tapasztalatok szerint ez szinte lehetetlen vállalkozás, sőt úgy tűnik, hogy maga az agresszív kezelés is aktívan hozzájárul a daganat későbbi kiújulásához.

Hatvan év után paradigmaváltás az onkológiában?

Hat évtizednyi – persze jelentős eredményeket hozó, ám a végcél szempontjából kudarcokkal terhes – próbálkozás után a kutatók és orvosok egy része paradigmaváltást sürget az onkológiában. Véleményük szerint ahelyett, hogy a rák maradéktalan meggyógyítására törekednénk, a daganatos betegséget egyfajta krónikus állapottá kell alakítani, amellyel évtizedekig együtt lehet élni. A rákgyógyászat jövője talán nem a végső győzelem a daganatok fölött, hanem a daganat mint betegség „megszelídítése” –

hogy daganattal élni ugyanolyan legyen, mint egy jól karbantartott cukorbajjal.

Az új stratégia szerint ahhoz, hogy a daganatok hosszú távon kontrollálhatók legyenek, nem szabad olyan frontálisan rájuk támadnunk, ahogy azt mostanáig tettük. Robert Gatenby, a floridai Lee Moffitt Cancer Center kutatóprofesszora az utóbbi években figyelemre méltó elméleti keretet dolgozott ki a daganatok újfajta, „gyengédebb” kezelésének megalapozására. A tumorok ökoevolúcióját hirdető iskola képviselőjeként Gatenby úgy tekint a daganatokra, mint ökoszisztémákra, amelyekben darwini szelekción alapuló evolúciós folyamat zajlik. A daganatok egy valódi életközösséghez hasonlóan heterogének: mind a daganatsejtek, mind az általuk tapasztalt mikrokörnyezet helyről helyre különböző.

Ismeretes, hogy a daganatok alapjául genetikai elváltozások, mutációk szolgálnak, és a daganat evolúciója során folyamatosan jelennek meg új és újabb mutációk. A daganatsejtek közti különbségek ezért – részben legalábbis – a tumor egyes alpopulációinak eltérő mutációs mintázatával magyarázhatók. Azonban a tumorsejtek a környezetükhöz, az őket érő kihívásokhoz alkalmazkodva anélkül is meg tudnak változni, hogy ehhez új mutációkat kellene beszerezniük: elég csak a genomban készen kódolt fehérjéik kifejeződési szintjét újraszabályozniuk.

Áttétképző melanóma-daganatsejtek Forrás: Flickr/NIH Image Gallery/Julio C. Valencia, NCI Center for Cancer Research, National Cancer Institute, National Institutes of Health

Sokféleség, méregtelenítés és versengés – a daganatsejtek három nagy fegyvere

Gatenby kezelési modellje három fő feltételezésen alapul, amelyek mindegyikét meggyőző kísérleti adatok támasztják alá. Elsőként abból a hipotézisből indul ki, hogy a daganatsejtek már a kezelés megkezdése előtt is különböznek a terápiára való fogékonyságukat illetően. A daganatok fentebb említett heterogenitása folytán egyes tumorsejtek jobban, mások kevésbé fognak reagálni a gyógyszeres kezelésre.

A második feltevés, hogy a kezelés megkezdése után a daganatsejteknek nem kell feltétlenül új mutációkat beszerezniük ahhoz, hogy ellenállóbbá váljanak, hanem elég, ha a sejtekben természetesen meglévő méregtelenítő anyagcsereutakat aktiválják. Ez azért fontos, mert az eleve rendelkezésre álló eszközeik bevetésével a sejtek jóval hamarabb képesek terápiarezisztenssé válni, mint ha „szerencsés” mutációkra kellene várniuk. A mutációk keletkezése lényegénél fogva véletlenszerű folyamat, és még ha a rezisztenciát biztosító mutációk szelektív előnyt biztosítanak is hordozójuknak, az új mutációk kialakulása és a szelekciós folyamat sorozatos sejtosztódásokat feltételez. A méregtelenítő anyagcsere „csúcsra járatása” ezzel szemben sejtosztódást nem is igényel, csupán a megfelelő gének bekapcsolását.

Végezetül Gatenby azt a harmadik feltevést is beépíti a modellbe, hogy a tumorsejtek alpopulációi – egy természetes életközösség tagjaihoz hasonlóan – versengenek egymással a daganaton belül az élettérért és a tápanyagokért.

E három alapfeltevésből kiindulva lényeges következtetéseket lehet levonni a daganatok belső dinamikájára nézve. A kemoterápia során a kezelésnek ellenálló daganatsejtek nyilvánvalóan szelektív előnyt élveznek a kezelésre fogékony társaikkal szemben, vagyis a rezisztens sejtek a terápia mint külső szelekciós nyomás jelenlétében rátermettebbek – jobb a szaporodóképességük –, mint az érzékenyek.

Ez idáig nem jelent különösebb meglepetést. Gatenby azonban arra a kulcsfontosságú tényre hívja fel a figyelmet, hogy

kemoterápia híján a rátermettségi viszonyok éppen fordítottak: a rezisztens sejtek kevésbé szaporodóképesek, mint a kezelésre fogékonyak.

Ennek oka a rezisztencia mechanizmusában keresendő.

Sokoldalú pumpák – makacs tumorsejtek

A daganatsejtek körében a leggyakoribb trükk, amivel kivédik a kemoterápiás szerek hatását, hogy nagy mennyiségű, ún. multidrogrezisztencia-pumpát helyeznek ki a felszínükre. A multidrogrezisztencia-pumpák olyan fehérjék, amelyek a sejthártyába ágyazódva éberen őrködnek a kívülről bejutni próbáló idegen molekulák fölött, és ha ilyet találnak, még azelőtt kipenderítik, hogy az behatolhatna a sejt belsejébe. A pumpák neve arra utal, hogy számtalan, egymással kémiai rokonságban nem is álló sejtidegen vegyületet képesek felismerni és eltávolítani, s ezáltal megszámlálhatatlan lehetséges gyógyszerrel szemben teszik ellenállóvá a sejtet.

Ez a védettség ugyanakkor természetesen nincs ingyen: a sejt kemény energia-valutában fizet a pumpák munkájáért. Kimutatták, hogy a daganatsejtek akár teljes energiatermelésük egyharmadát is a pumpák működtetésére fordíthatják. Ez az óriási költség megtérül – szelektív előnyt hoz a rátermettségi versenyben –, ha a pumpáknak van mi ellen védekezniük. Azonban „békeidőben”, vagyis kemoterápia híján a pumpákkal nem rendelkező sejtek mindazt az energiát, amit rezisztens versenytársaik a pumpáik etetésére szánnak, saját növekedésükre és szaporodásukra fordítják. S mivel az ellenálló és az érzékeny alpopulációk ugyanazokért a limitált erőforrásokért versengenek, kezelés híján az energiájukat feleslegesen fecsérlő rezisztens sejtek alulmaradnak a küzdelemben.

Az intenzív kemoterápia hátulütői

A modell tehát azt jósolja, hogy gyógyszer híján a kezelésre fogékony daganatsejtek a versengés révén visszaszorítják és kordában tartják a kezelésnek ellenálló alpopulációkat. A maximálisan elviselhető dózishoz közelítő intenzív kemoterápia viszont gyökeresen felforgatja az erőviszonyokat, és felborítja a terápia előtti status quót. Ilyen körülmények között,

amikor a kezelésre érzékeny sejtek tömegesen hullanak el, az addig kontroll alatt tartott rezisztens alpopulációk robbanásszerű terjeszkedésbe kezdenek.

Az ökológia „a versengés alóli felszabadulás” (competitive release) néven jól ismeri ezt a jelenséget, és tisztában van olykor katasztrofális következményeivel. Mi történik, ha egy újonnan bevezetett gyomirtó az egymással természetes versengésben álló gyomnövényfajoknak csak némelyikét pusztítja el? A többiek a kompetitív gátlás alól kiszabadulva elözönlik a teljes életteret, és ellenük ugyanazzal a gyomirtóval már nem védekezhetünk. Nagyon hasonló folyamat játszódik le a beleinkben egy kiadós antibiotikumkúra alatt: a gyógyszer megtizedeli a rá érzékeny, zömmel ártalmatlan bélbaktériumokat, és megnyitja a pályát azok előtt a sokkal kellemetlenebb kórokozók előtt, amelyeket mindaddig féken tartott a kompetíció. Ha pedig ez utóbbiak elszaporodva betegséget okoznak, ellenük egy teljesen másféle antibiotikumot kell leemelnünk a polcról – ameddig még van miből választanunk.

Gatenby levonja a következtetést: a drasztikus, dózisintenzív kemoterápia, hacsak nem sikerül valahogy az ellenálló sejteket is maga alá gyűrnie, nem egyszerűen kudarcra van ítélve, hanem kifejezetten maga alatt vágja a fát. Azzal, hogy szelektív előnyt biztosít a rezisztens sejteknek, és elpusztítja természetes kompetitoraikat, kitermeli a terápiának ellenálló sejtek „rohamcsapatát”, amely olykor már hónapokkal, de legfeljebb néhány évvel a kezelés elhagyása után újból kifejleszti a daganatot. S ne feledjük: ez a kiújult tumor a korábban alkalmazott kezelésre már nem érzékeny.

Az intenzív kemoterápia „bűnlajstroma” valójában még ennél is hosszabb: más olyan nemkívánatos hatásait is ismerjük, amelyek folytán nem fékezi, hanem inkább elősegíti a daganat előrehaladását. A csontvelő a benne zajló gyors

A drasztikus, dózisintenzív kemoterápia, hacsak nem sikerül valahogy az ellenálló sejteket is maga alá gyűrnie, nem egyszerűen kudarcra van ítélve, hanem kifejezetten maga alatt vágja a fát.

sejtosztódás miatt a kemoterápiás szerek mellékhatásainak egyik fő kárvallottja, s mivel ez a szövet felelős az immunrendszer katonáinak, a fehérvérsejteknek az utánpótlásáért, károsodása az immunvédekezés visszaeséséhez vezet. Márpedig az immunrendszernek fontos szerep jut a daganatok növekedésének korlátozásában, ezért az immunkompetencia csorbulása nem jó hír a rákkal küzdő szervezet számára. Azt is fel kell idéznünk, hogy a daganatok nem tisztán tumorsejtekből állnak, hanem kötőszövetből és erekből álló „állványzat” – ún. stróma – köré szerveződnek, és állományukba immunsejtek is behatolnak. A kemoterápiás szerek e nem rosszindulatú összetevőket sem kímélik: megzavarják az erek szerkezetét, amelyek ettől elvesztik normális áteresztőképességüket, és kiirtják a daganat ellen helyben harcoló fehérvérsejteket. Az abnormális szerkezetű erek rossz vérellátást biztosítanak, és az oxigénhiány olyan mechanizmusokat mozgósít a daganatsejtekben, amelyek elősegítik a szöveti szerkezetből való kilépésüket, vagyis az áttétképzést. Mindennek tetejébe a rossz erek magának a gyógyszernek a daganatsejtekhez való eljutását sem biztosítják hatékonyan, tehát miközben a szervezet egészséges része szenved a mellékhatásoktól, a daganat belseje viszonylagos védettséget élvez.

Daganatterápia kesztyűs kézzel

Mi volna hát az alternatíva? Gatenby – a tumorgyógyászatban amúgy évtizedek óta lappangó hagyományhoz nyúlva – a kemoterápia jóval szelídebb formáját javasolja. Olyan adaptív terápiát, amely csak addig alkalmaz magas dózisokat, amíg a daganat exponenciális növekedését meg nem állítja, azután viszont a tumor méretét folyamatosan figyelve úgy módosítja az adagolást, hogy ne bontsa meg a kezelésre érzékeny és annak ellenálló sejtpopulációk közötti érzékeny egyensúlyt. Ahelyett tehát, hogy a tumor teljes eradikációjára törekedne, kifejezetten szándékában áll megőrizni a daganatsejtek terápiára válaszoló frakcióját, amelyet mintegy „belső ellenségként” játszik ki a potenciálisan veszedelmes rezisztens sejtállománnyal szemben. Az alkalmazott alacsonyabb dózisintenzitás ráadásul nem fenyegeti a stróma épségét sem, így a daganat stabil erezetét és a daganatba behatoló immunsejteket is a terápia javára lehet fordítani.

Gatenby és csapata ezt az ígéretes elméletet a közelmúltban végre a gyakorlatban is kipróbálta. Tanulmányukat, melyben állatkísérletes modell segítségével bizonyítják, hogy az adaptív terápia jóval hosszabb ideig féken tartja a daganatot a hagyományos magas dózisú kemoterápiánál, a Science Translational Medicine 2016. februári száma közölte. A kezdeti tumorkontroll elérése – az exponenciális növekedés megtörése – után a hagyományos terápia kétféle csökkentett dózisú módosítását próbálták ki emberi emlődaganat-sejtekkel beoltott egereken. Az első változatban az adagolás gyakoriságát nem változtatták, viszont az adagot annak függvényében csökkentették, ahogy a daganat válaszolt a kezelésre. A második variációban a tumor zsugorodására válaszul nem az egyes kezelésekkor alkalmazott dózist csökkentették, hanem ritkították a kezelési alkalmakat. A kontrollcsoport a hagyományos, megszabott időtartamú, egyenletesen magas dózisú és változatlan gyakoriságú kemoterápiában részesült.

A sztenderd kemoterápiával kezelt csoportban a daganat mérete eleinte gyorsan csökkent, ám a kijelölt adagolási periódus végeztével, további kezelés hiányában szinte azonnal újból növekedésnek indult, és a mintegy két hónapos megfigyelési időszak alatt fokozódó ütemben gyarapodott. Ezzel szemben az első adaptív terápiás csoportban, amelynél a tumor méretéhez illesztett alacsony adagokkal ütemesen folytatták a kezelést, nemcsak hogy nem indult el újból a daganat növekedése, de a tumor 7 esetből 6-ban a kezelendő mérethatár alá zsugorodott, ami lehetővé tette az adagolás beszüntetését. S ami még fontosabb: ezek az adaptívan kezelt tumorok a gyógyszer adagolásának elhagyása után is stabilan kicsik maradtak, azt sugallva, hogy a kezelés hatására önmagukat kontrollálóvá váltak. A második, kezelési alkalmakat átugró adaptív csoport eredményei kevésbé voltak meggyőzőek.

A cikkhez fűzött, a folyóirat ugyanazon számában olvasható kommentárjában Giannoula Klement, a bostoni Tufts University klinikájának gyermekonkológusa lelkesen üdvözli az új terápiás megközelítést, hozzátéve:

amíg nem tartjuk tiszteletben a daganatok növekedésének öko-evolúciós törvényszerűségeit, addig továbbra is csupán macska-egér játékot fogunk játszani a rákkal.

Együtt élni a rákkal – akár évtizedeken át

Klement hangsúlyozza, hogy a daganatokkal való stabil együttélés nem pusztán elméleti lehetőség, hanem létező és régóta ismert jelenség. Egyéb okokból felboncolt fiatal és középkorú nőkben meghökkentően nagy gyakorisággal találnak rosszindulatú emlődaganatokat, amelyek a páciensek életében nem produkáltak klinikai tüneteket. Hasonlóképpen, miközben a 60 év fölötti férfiak több mint 40 százalékában szövettanilag igazolható rosszindulatú prosztata-elváltozások vannak jelen, a klinikai horizontot áttörő prosztatarák gyakorisága mindössze 1 százalék. Mindez arra utal, hogy a daganatoknak külső beavatkozás nélkül gyakran egyfajta önszabályozó dinamikájuk van, és előfordulhat, hogy egy megfontolatlanul alkalmazott korai kezelés megbontja ezt a belső egyensúlyt. Ez a felismerés tükröződik a prosztatarák kevésbé agresszív eseteiben alkalmazott ún. watchful waiting (figyelmes várakozás) stratégiában: ilyenkor az orvos szorosan követi a daganat méretének alakulását, és csak akkor avatkozik közbe, ha az érzékelhetően növekedésnek indul.

Laphámdaganat-sejtek Forrás: Flickr/NIH Image Gallery/Markus Schober and Elaine Fuchs, The Rockefeller University

Segítség egy lendületes kutatótól

Gatenby tágabb értelemben vett törekvéseihez hazai tudósok is csatlakoznak: egy magyar kutatócsoport a kemoterápiának ellenálló daganatsejtek sebezhetőségét kissé más módon igyekszik a gyógyítás javára fordítani. Szakács Gergely, az MTA Természettudományi Kutatóközpontjának Lendület-csoportvezetője még az Egyesült Államokban töltött doktoranduszévei alatt sajátságos viselkedésű molekulákra akadt, amelyeket MDR-szelektív vegyületeknek nevezett el. E vegyületek paradox módon épp azokat a daganatsejteket támadják, amelyek – a fentebb emlegetett multidrogrezisztencia- (MDR-) pumpáik révén – a legtöbb kemoterápiás szerre érzéketlenek.

Szakács az USA-ból hazatérve intenzíven folytatta az MDR-szelektív vegyületek tanulmányozását, és arra a következtetésre jutott, hogy azok épp a pumpák működése révén fejtik ki sejtkárosító hatásukat – bár hogy miként, azt mindmáig nem sikerült maradéktalanul tisztázni. Mindenesetre e vegyületek terápiás alkalmazása megsokszorozhatná a Gatenby-féle stratégia erejét: jelenlétükben a pumpák fenntartása nemcsak indirekt módon, magas energiaigénye folytán járna hátránnyal a daganatsejtek számára, hanem a közvetlen kár miatt is, amelyet az MDR-szelektív vegyületek a pumpáló sejteknek okoznak.

„Az EU kiválósági programja, az ERC pályázata által támogatott eredményeink egyértelművé tették, hogy a kezelésnek ellenálló ráksejtek az általunk felfedezett és vizsgált vegyületekkel szelektíven támadhatók – összegzi Szakács. – Az MTA Természettudományi Központ Enzimológiai Intézetében olyan gyógyszerjelölt molekulákat szabadalmaztattunk, melyek éppen a legnehezebben elpusztítható ráksejtek Achilles-sarkát célozzák. Az adaptív terápia elvének megfelelően célunk a terápiás protokoll finomhangolása. A módszer a sejttenyésztő edényben kiválóan működik; jelenleg egy speciális állatmodell adaptálásán dolgozunk, mely lehetővé teszi a spontán fejlődő tumorok evolúciójának, szövettanának és terápiára adott válaszának vizsgálatát.”

Források

• Robert A. Gatenby cikke itt olvasható, a hozzá írt, cikkben említett kommentár pedig itt.
• Szakács Gergely releváns publikációi itt és itt olvashatók.