Balszerencsés események következménye vagy többsejtű létünk szükségszerű velejárója a rák?

Egyre több kutatási eredmény utal arra, hogy bár számos környezeti tényező, például a dohányzás rákkeltő hatása megkérdőjelezhetetlen, a rák nem civilizációs átok, hanem hatszázmillió éves evolúciós örökség, amelyet egészen azóta hordozunk magunkkal, hogy egysejtű őseink a magányos lét feladása mellett döntöttek. Azt a társadalmi szerződést, amelyet egy soksejtű lény sejtjei a nagy egész boldogulása érdekében, önálló szaporodásukról lemondva megkötnek, önző renegátok felrúghatják, és feláldozhatják a szervezet jóllétét a saját rövid távú terjeszkedésük érdekében.

Egerek és bálnák közt félúton

Tényleg elélhetnénk százhúsz évig daganatmentesen, ha a körülmények engednék? Vagy inkább azt kellene kérdeznünk: hogyhogy egyáltalán eddig és ennyien megússzuk tumorok nélkül, ha sejtjeink bármikor ellenünk fordulhatnak?

Valójában mindkét kérdés értelmes. Egyes bálnafajoknál nem ritkák a kétszáz éves egyedek sem, és e matuzsálemi cetek nem szenvednek a legkülönbözőbb daganatos betegségektől – pedig sokkal, de sokkal több sejtjük van, mint nekünk. Miért is nem lehetünk mi bálnák? Ugyanakkor az egerek, ha módjuk van rá – vagyis ha kutatólaborban, védett körülmények között tartják őket –, legfeljebb 2-4 évig élhetnek, de jelentős részükkel végeznek a második-harmadik életévükben kialakuló spontán tumorok. Mitől nem jutunk mi is az egerek sorsára? Végső soron: mitől függ, hogy kialakul-e egy egyed élete során rosszindulatú daganat, és ha igen, mikor?

A grönlandi bálna egyes példányai kétszáz évnél is tovább élhetnek Forrás: Flickr/Biodiversity Heritage Library

A rák alapvetően az időskor betegsége. Kivételt képeznek persze a gyermekkori daganatok, amelyekre érthető módon a legtragikusabbként tekintünk, ám az összes daganatos megbetegedésen belüli részarányuk nem éri el az egy százalékot. Úgy tűnik tehát, hogy egészen érett felnőtt korunkig viszonylagos védettséget élvezünk a rákkal szemben.

Könnyen előfordulhat ezért – és sok időskori betegséget szokás manapság ezzel magyarázni –, hogy ugyanazok az öröklött tulajdonságaink, amelyek a génjeink továbbadásáig, tehát nagyjából a reproduktív életszakaszunk lezárásáig elősegítik egészségünket és életben maradásunkat, a reproduktív életszakasz lezárultával rombolni kezdenek bennünket. Ilyen tulajdonság lehet a szövetek folyamatos megújulásra és regenerációra való képessége, amely nélkülözhetetlen a fiatal szervezet épségének megőrzéséhez, ám daganatok képében a visszájára fordulhat, amint a génjeinknek nincs szükségük tovább a testünkre.

Újrafogalmazhatjuk hát a második kérdést így: hogyan egyensúlyozta ki az evolúció a szöveti megújulás igényét a daganatok elkerülésének törekvésével legalább addig az életkorig, amíg a legtöbben túlesünk a gyermekszülés és
-nemzés feladatain? Melyek azok a trükkök, amelyek segítségével a csillagászatian sok – nagyjából 10¹⁴ (tízmilliószor millió) – sejtet számláló emberi test négy-öt évtizeden át fenntartja és megújítja magát anélkül, hogy a naponta születő 50-70 milliárd magvas sejt valamelyike elindulna a daganatkeletkezés útján, s rákos burjánzásával időnek előtte felemésztené a szervezetet?

Hibatűrő hierarchia

Két fiatal magyar elméleti evolúciókutató, az MTA Lendület programjának jelenlegi és korábbi kedvezményezettjei szerint a titok – legalábbis részben – a szövetek hierarchikus szerveződésében, illetve a szöveti megújulást tápláló őssejtek lassú osztódási ütemében rejlik. Az MTA-ELTE Lendület Biofizikai Kutatócsoport, illetve az MTA-ELTE Lendület Evolúciós Genomika Kutatócsoport vezetői, Derényi Imre és Szöllősi Gergely János a A teljes publikáció itt olvasható.Nature Communications folyóiratban közölték világos matematikai modellre alapozott okfejtésüket, mely szerint az evolúció a daganatos elfajulás kockázatát a megújuló szövetek hierarchikus szervezésével s ezen keresztül a sejtosztódások számának minimumon tartásával igyekszik mérsékelni.

A daganatok a sejtek örökítőanyagában felhalmozódó hibák következményei, a hibák maguk pedig sejtosztódáskor keletkeznek, amikor az anyasejt a DNS-éről majdnem teljesen betűhű, ám mégsem tökéletes másolatokat készít. A DNS-másoló apparátus eredendő hibarátája viszonylag alacsony – génenként és osztódásonként 10^-6 –, ám tekintettel arra, hogy naponta több tízmilliárd sejtosztódás zajlik az emberi szervezetben, és a nagyjából 30 ezer génünk bármelyikét érheti mutáció, mindennap több milliárd új génhiba áll elő a testünkben, teljes élethosszunk alatt pedig bármelyik kiválasztott génünk átlagosan 10¹⁰ mutációt szenved el (természetesen nem ugyanabban a sejtben).

A sejtosztódás különböző szakaszai mikroszkópos felvételen Forrás: Flickr/ZEISS Microscopy

Egyetlen génhiba szerencsére nem elég ahhoz, hogy egy sejt daganatossá fajuljon. Ha így volna, életünk bármelyik napján összeszedhetnénk a peches mutációt, és életkorunkkal egyenes arányban nőne a rák kialakulásának halmazati esélye. A statisztikák azonban azt mutatják, hogy a daganatos betegségek kumulatív valószínűsége az emberi élet alatt időben nem lineárisan, hanem magas kitevőjű hatványfüggvény szerint, vagyis az életkor z-edik hatványa mentén nő. Az ilyen, t^z alakú függvények lefutása távolról sem egyenletes, hanem hosszú, lankás emelkedő után meredeken szöknek felfelé. Ez arra utal, hogy a rák keletkezéséhez nem egyetlen, hanem z darab egymástól független mutációs esemény szükséges ugyanazon sejtleszármazási vonalon, vagyis egy egyszer már mutáción átesett sejt valamely utódsejtjének újabb mutációt kell összeszednie, majd az ő utódai valamelyikének még egyet, és így tovább, egészen z-ig. A z darab különböző „peches” mutáció beszerzése egymástól független, de sorba rendezett esemény, amelyeknek a valószínűségei összeszorzódnak, így adódik a hatványfüggvény. A legtöbb emberi daganat esetében z értéke 5 és 6 közé esik, ami – a tumor-sejtbiológiai ismereteinkkel egybecsengően – arról tanúskodik, hogy 5-6 egymást követő mutáció szükséges a rosszindulatú elfajuláshoz. A függvénygörbe meredek szakasza pedig pont az élet hatodik-hetedik évtizede tájékára esik, amikor a daganatos betegségek hirtelen megszaporodnak.

Hogyan jár a mutációs óra?

Azonban – s ezzel közeledünk Derényi és Szöllősi gondolatmenetéhez – a rák kialakulásának kumulatív valószínűségét ábrázoló függvény vízszintes t tengelyén valójában nem az időnek, hanem a szervezet sejtjei által addig megtett osztódások átlagos számának kellene szerepelnie. A mutációs óra mindig akkor „kettyen” egyet, amikor egy sejt osztódik, hiszen ez a mutációk beszerzésének lehetséges pillanata. Ha úgy tetszik, minden sejtosztódás egy kockavetés, melynek során eldől, hogy az utódsejtek valamelyike összeszed-e egy „peches” mutációt, vagy sem. A két mennyiség – a fizikai idő és a mutációs óra által mért idő – persze szorosan összefügg, hiszen ahogy a testünk idősödik, úgy nő a sejtjeink által átélt osztódási órakattanások száma is. Ezt az utóbbi értéket Derényi és Szöllősi osztódási tehernek (divisional load) nevezi. Azt mondhatjuk tehát, hogy a rákkeletkezés kumulatív valószínűsége igazából nem az életkor, hanem az adott korig átélt osztódási teher z-edik hatványfüggvénye, és minél nagyobb a z értéke, annál érzékenyebben reagál a görbe felívelő szakasza az osztódási teher növekedésére.

S most az egy ízben már átfogalmazott kérdésünket ismét új formába önthetjük: ha adott, hogy egy emberi élet során összesen hány sejtet kell „legyártani”, hogyan szervezhetjük a szövetek megújulását úgy, hogy a sejtek a lehető legkisebb osztódási terhet viseljék? Nos, Derényi és Szöllősi modellje valójában erre a kérdésre keresi a választ.

Adott számú sejt „legyártása” a leggazdaságosabban – értsd: a legalacsonyabb osztódási teher mellett – úgy oldható meg, ha egyetlen kiinduló sejt egy ún. teljes bináris fa mentén osztódik. Egy osztódás után két leánysejtet kapunk, ezek osztódása után négyet, és így tovább, a kettő hatványai szerint. N darab sejt legyártásához egyetlen sejtből kiindulva összesen log₂(N) osztódásra van szükség. Ennél kevesebb osztódással egyszerűen nem termelhető 1-ből N darab sejt. Az osztódási tehernek ezért létezik egy elméleti minimuma, amely a kívánt sejtmennyiség kettes alapú logaritmusa.

A teljes bináris fa mentén történő osztódás a gyakorlatban is egészen jól kivitelezhető, ha az N darab sejtet egyszerre kell legyártani, és a keletkezett sejttömeget nem kell megújítani. Nagyjából ez történik az idegrendszer embrionális fejlődése során: a leendő agy területén egy jól definiált időablakban, eszeveszett tempójú sejtosztódások sorozatával kialakul az a mintegy 86 milliárd idegsejt, amely aztán életünk végig ott csücsül, és osztódással soha többet nem bajlódik. Egészen más azonban a helyzet a megújuló szövetekkel, amelyekben a sejtek állandóan pusztulnak és újra keletkeznek. Ezekben a szövetekben – így a vérképző rendszerben, a bélben, a bőrben vagy éppen a férficsíravonalban – azt a bizonyos N darab sejtet nem egyszerre, hanem az egész élethosszra szétterítve kell legyártani.

Osztódás – minél kevesebb teherrel

Derényi és Szöllősi szerint az evolúció válasza erre a kihívásra a hierarchikus szöveti szerveződés, és modelljükben azt vizsgálják, hogy egy hierarchikusan szervezett önmegújító rendszer milyen paraméterek mellett közelítheti meg az osztódási teher optimális – vagyis a log₂(N) elméleti minimumhoz legközelebb eső – értékét. Szövetmodelljükben a hierarchia legalsó szintjén őssejtek állnak, amelyek semmilyen specializált feladatot nem látnak el, ellenben állandó utánpótlást biztosítanak a rendszer számára. A hierarchia legfelső szintjét pedig azok a véglegesen elkötelezett (szakkifejezéssel: terminálisan differenciált) sejtek alkotják, amelyek a szövet tényleges funkcióit ellátják, ellenben osztódásra már nem képesek, és rövid pályafutásuk végeztével utód nélkül elpusztulnak. Ilyen terminálisan differenciált sejtek például a vér keringő sejtjei, a bélhám felszívó és nyáktermelő sejtjei vagy a bőr hámsejtjei, amelyek naponta milliárdszám hullanak el, de ugyanilyen számban pótlódnak is. A hierarchia közbülső – az őssejtek és a terminálisan differenciált sejtek közé eső – rétegeit a differenciálódás különböző fokán álló, a szövet élettani szerepe szerint nem funkcionáló, ám osztódóképes sejtek népesítik be.

A terminálisan differenciált, osztódásképtelen legfelső réteg kivételével az őssejtek és az összes közbülső réteg sejtjei háromféle osztódáson mehetnek keresztül. Osztódhatnak egyfelől szimmetrikusan úgy, hogy mindkét utódsejt megőrzi az anyasejt differenciáltsági állapotát. Az ilyen szimmetrikus megújító osztódások két egyforma, az anyasejt hierarchikus rétegében maradó leánysejtet eredményeznek. Osztódhatnak aztán a sejtek úgy is, hogy a két leánysejt közül az egyik megőrzi az anyasejt rétegidentitását, a másik viszont kicsit tovább differenciálódva átlép az eggyel feljebb lévő hierarchikus rétegbe. Ezeket az osztódásokat aszimmetrikusnak nevezzük. Végezetül az is lehetséges, hogy egy szimmetrikus osztódás által termelt mindkét leánysejt a differenciálódás útjára lép, és együtt kerülnek át az eggyel feljebb lévő rétegbe. Ezek a szimmetrikus differenciációs osztódások.

A rendszer állandósult, homeosztatikus állapotában – amely a kifejlett szervezetre jellemző – az egyes rétegeket alkotó sejtek száma időben változatlan. Az őssejtek rétegétől eltekintve minden réteg nyer sejteket az eggyel alatta lévő réteg aszimmetrikus és szimmetrikus differenciációs osztódásaiból, és a terminálisan differenciált sejtek rétegétől eltekintve minden réteg szintén nyerhet sejteket a rétegen belüli szimmetrikus megújító osztódások révén (az aszimmetrikus osztódások csak megőrzik a sejtszámot, de nem adnak hozzá). Ugyanakkor a legfelső kivételével valamennyi réteg a szimmetrikus differenciációs osztódásokkal veszít sejteket, míg a legfelső réteg vesztesége a folyamatos sejtpusztulásból adódik. Homeosztatikus állapotban ezek a nyereségek és veszteségek pontosan kiegyenlítik egymást, ezért marad minden rétegben állandó a sejtek száma.

Egér bélfalának sejtjei Forrás: Flickr/ZEISS Microscopy

A fentebb vázolt rendszer viselkedése különböző paraméterekkel írható le, mint például a sejtek száma az egyes rétegekben, a hierarchikus rétegek száma, a háromféle kimenetelű osztódási típus valószínűsége vagy az egy őssejt által megtermelendő véglegesen differenciált sejtek teljes száma. A modell matematikai kifejtése azt a meglepő eredményt szolgáltatta, hogy a teljes élethosszra számított osztódási teher – a születés utáni első őssejteket az élet legutolsó terminálisan differenciálódott sejtjeivel összekötő osztódási láncolat hossza, röviden D – a rendszer bizonyos paramétereitől teljesen független. Nem befolyásolja például a D értékét az egyes rétegeket benépesítő sejtek száma. Még az őssejteké sem, olyannyira, hogy elvben egyetlenegy őssejt is elvihet a hátán egy komplett hierarchikus fát. (A szerzők hozzáteszik, hogy egy ilyen rendszerbeállítás igen labilis és sérülékeny lenne, ezért valószínűtlen, hogy a természetben megtaláljuk. Ugyanakkor kísérletekből tudjuk, hogy az egerek vérképzését csakugyan egyetlenegy őssejt is képes felépíteni és fenntartani.) Nem függ továbbá az osztódási teher sem a különböző osztódási típusok részarányától, sem a differenciációs osztódások gyakoriságának pontos értékétől.

Derényi és Szöllősi levezetéséből kiderült, hogy a D értékét igazából alig néhány paraméter befolyásolja. Az egyik az, hogy egy őssejtnek a teljes élethossz alatt hány terminálisan differenciált sejtet kell létrehoznia. A másik a hierarchikus rétegek száma. A harmadik pedig az, hogy az egymással szomszédos hierarchikus szintekben hogyan aránylik egymáshoz a differenciált sejtek előállításának gyakorisága, röviden differenciációs rátája. A D-t leíró egyenlet elemzése megmutatta, hogy a szomszédos rétegek differenciációs rátáinak optimális aránya 2, vagyis a rendszer akkor működik optimálisan, ha a hierarchiában alulról fölfelé haladva a felsőbb réteg sejtjei mindig kétszer olyan gyakran differenciálódnak, mint az eggyel alatta lévő réteg sejtjei. Ez a következtetés remekül egybecseng azokkal a kísérletekre alapozott becslésekkel, amelyek szerint a vérképző őssejtek csupán évente egyszer vagy még ritkábban mennek át differenciációs osztódáson.

Az őssejtektől a szövetekig: sejtjeink rejtett rétegei

Az évente egyszer differenciálódó őssejtek és a naponta keletkező mintegy 100 milliárd terminálisan differenciált vérsejt közötti szédítő szakadékot a közbülső hierarchikus rétegek hidalják át, amelyek sejtjei a szinteken felfele lépdelve – legalábbis ha a rendszer az optimumhoz közel működik – a kettő hatványai szerint egyre és egyre gyakrabban differenciálódnak. Derényi és Szöllősi arra a következtetésre jutott, hogy egy olyan szövetben, ahol a hierarchiában szomszédos rétegek differenciációs rátáinak aránya valóban 2, a D értéke döbbenetesen megközelítheti a log₂(N) elvi minimumot. Az optimálisan beállított hierarchikus rendszer log₂(N)+1,94-es D-értékével kevesebb mint két osztódásnyi pluszterhet visel a teljes bináris fa mentén osztódó rendszerhez képest.

Hátramarad még az utolsó lényeges paraméter, a hierarchikus rétegszám optimális értékének meghatározása. Szerencsére néhány szövetben meglehetős pontossággal ismerjük az egyetlen őssejt által a teljes élethossz alatt létrehozott terminálisan differenciált sejtek számát, így ezt mint konstanst az egyenletbe táplálva kiszámíthatjuk a hierarchikus rétegek számának legkedvezőbb értékét. A vérképzésnél maradva, becslések szerint egy 80 éves élettartam alatt minden egyes vérképző őssejt kb. N=10¹² terminálisan differenciált vérsejtet hoz létre. A Derényi–Szöllősi-modell jóslata szerint ekkora N mellett a rendszer 15 hierarchikus réteg körül kezdi megközelíteni az optimumot; e fölött a rétegszám fölött minden hozzáadott réteg egyre kevesebbel járul hozzá az osztódási teher csökkentéséhez. Az emberi vérképzés kísérletes adatokon alapuló explicit modelljei 17-31 réteget valószínűsítenek, ami újfent szép egyezés Derényi és Szöllősi kalkulációjával. A cikkben felhozott másik példa a bőr, ahol egyetlen őssejt nagyjából 10 mm²-nyi bőrfelület fenntartásáért felelős, és ekkora területen egy komplett emberi élet alatt (megint csak 80 éves élettartammal számolva) N=3x10⁸ hámsejt keletkezik és pusztul el. Ezt az alacsonyabb őssejtenkénti N értéket alapul véve a rendszer már 10 hierarchikus réteggel is optimumközeli állapotban működik, vagyis a D értéke 10-es és annál nagyobb rétegszám esetén közel kerül az elvileg elérhető legalacsonyabb, log₂(N)+1,94-es értékhez.

Emberi vér hamis színes mikroszkópos felvétele Forrás: Flickr/ZEISS Microscopy

Összefoglalva, Derényi és Szöllősi elméleti modellje több olyan fontos jóslatot is tesz, amely a gyakorlatban is felhasználható, és irányt ad a további kutatásoknak. Egyfelől a modell bizonyságot tesz amellett, hogy a ritkán differenciálódó őssejteken és progresszíve egyre gyakrabban differenciálódó közbülső rétegeken alapuló hierarchikus szerveződés olyan ideális megoldást jelent a megújuló szövetek fenntartására, amely az elvi minimum közelébe szorítja le a szervezet osztódási terhét. Ezért a szerzők úgy gondolják, hogy ez a szöveti organizáció lehet az evolúció egyik válaszlépése a soksejtűség természetéből adódó kockázati tényezővel, a daganatos burjánzással szemben. Másfelől a modell eredményei arra utalnak, hogy a megújuló szövetek jóval több, differenciáltsági fok szerint elkülöníthető réteget tartalmazhatnak, mint ahányféle sejt morfológiai alapon megkülönböztethető bennük. A bélhámot megújító őssejtek populációja például homogénnek tűnhet a mikroszkóp alatt, ám e látszatra homogén sejtpopulációban minden sejtnek lehet egy „rétegidentitása”, amely meghatározza a hierarchiában való helyét, legfőképpen hogy milyen gyakran vegyen részt differenciációs osztódásban. A vérképző rendszerben ez a rétegidentitás a sejtek felszíni fehérjéinek mintázatából kiolvasható, de a bélhámban vagy a bőrben nem ilyen látványos; talán a sejtek szöveten belül elfoglalt pozíciója határozza meg.

Leszünk-e valaha egészséges matuzsálemek?

Végezetül és az időközben megszerzett ismeretek birtokában érdemes visszatérnünk a kiinduláskor megfogalmazott első kérdéshez is: ha egyszer lehetséges a megújuló szöveteket ilyen optimálisan, ilyen alacsony osztódási teher mellett működtetni, miért nem élünk mind százhúsz évig daganatmentesen? Mit tudnak a bálnák, amit mi nem? Fontos látnunk, hogy a fentebb felvázolt modell a paraméterek optimális értékeit kereste. Egyáltalán nem biztos, hogy az emberben ténylegesen is ezek az eszményi beállítások érvényesülnek. Ha a szomszédos hierarchikus rétegek differenciációs rátáinak aránya eltér a kívánatos 2-es értéktől, vagy ha a rétegek száma kisebb az ideálisnál, máris távolodik a rendszer az osztódási teher elvi minimumától. És akkor még az élettel járó egyéb tökéletlenségekről – sejtpusztulásról, sztochasztikus fluktuációkról, az egyedi élet esetlegességeiről – nem is ejtettünk szót.

Talán a bálnák trükkje nem több, mint hogy közelebb járnak az optimumhoz. Lehet, hogy szöveteik még több hierarchikus rétegből épülnek fel, s ezek differenciációs rátái még finomabban össze vannak hangolva. Egy bizonyos: a tökéletességnek mindig ára van. Egy, az emberénél is komplexebb és pontosabban koordinált hierarchikus szöveti rendszer fenntartása a költségoldalon jelentkezik az evolúció számára, és amit az evolúció valahol elkölt, azt valahonnan máshonnan mindig elveszi. A bálnák, úgy tűnik, kénytelenek megfizetni ezt az árat, mert nekik még kétszáz évesen is egészségesnek kell lenniük, de az evolúció a jelek szerint teljesen elégedett egy alapvetően ötven-hatvan, jó esetben hetven-nyolcvan évig eléldegélő emberrel, és nem invesztál a további boldogulásunkba. És mit szóljanak akkor az egerek? Mi a rágcsálók és a bálnák közt félúton eldönthetjük, hogy a pohár számunkra félig üres vagy félig teli. S ha megértjük, hogyan óv meg minket a szöveti szerveződésünk a ráktól, talán még tölthetünk is pár pluszkortyot abba a pohárba.