A rendszermikroszkópia forradalmasíthatja a személyre szabott gyógyászatot

A kutatásait Magyarország mellett Finnországban is folytató Horváth Péter távlati célja egy adatbank létrehozása. A lakosság egymillió tagjának mintaelemzésével a molekuláris diagnosztika továbbfejlesztését tervezi.

Áttörést jelentő eredmények

Az MTA SZBK Biokémiai Intézetének Szintetikus és Rendszerbiológiai Egységéhez tartozó Mikroszkópos Képfeldolgozó és Gépi Tanulási Csoportot vezető Horváth Péter hazai és külföldi kollégáival olyan számítógépes módszereket fejleszt, amelyek sokmillió mikroszkópos kép automatikus feldolgozását teszik lehetővé rövid idő alatt. Ennek köszönhetően akár az összes emberi gén működését és funkcióját vizsgálni lehet egy adott betegség vagy adott biológiai folyamat minél pontosabb megismeréséhez. „Akár az is megoldható, hogy a terápiában alkalmazott gyógyszerek – így például az onkológiai szerek – vagy a még klinikai tesztfázisban lévő gyógyszerjelöltek szervezetbeli hatásait elemezzük nagyszámú beteg esetében” – mondta a kutató, aki a közelmúltban három, áttörést jelentő bioinformatikai kutatási eredményről számolt be rangos nemzetközi folyóiratokban.

Új képkorrekciós eljárás és teljes emberi genomszűrés

E tekintetben kulcsfontosságú az az általuk kidolgozott, és a világ legszínvonalasabb módszertani folyóiratában közölt új képkorrekciós eljárás (CIDRE)^[1], amely mintegy húsz százalékkal pontosabb az etalonnak számító egyéb képkorrekciós metódusoknál. Így jelentősen előmozdíthatja a képfeldolgozásra és képelemzésre épülő tudományterületeket, a mikroszkópos felvételek értékelésétől az orvosi diagnosztikáig.

Az élő sejtek dinamikájának és kinetikájának vizsgálatai^[2] mellett a kutatócsoport a humán genom működésének megismerésére koncentrál. Legfrissebb közleményükben^[3], a Cell Reports hasábjain nemrég számoltak be arról, hogy svájci kutatókkal együttműködve elsők között hajtottak végre teljes emberi genomszűrést. Ennek során az összes gént egyesével kikapcsolva térképezték fel azok hatásait. Nemcsak a már ismert gének működésének pontos mechanizmusát írták le, hanem több új gént is felfedeztek: olyanokat például, amelyek a daganatos betegségek kialakulásában és progressziójában meghatározó szerepet játszó riboszómák képzésében vesznek részt.

Egérveséről, élesztősejtekről és HeLa daganatos sejtekről készült fénymikroszkópos felvételek korrekció előtt (felső sor) és után (alsó sor). A korrekció előtti rosszabb képminőség oka az egyenlőtlen illumináció. A CIDRE módszer szerinti képkorrekció jelentősen javítja a mikroszkópos felvételek értékelhetőségét, és ezáltal pontosabbá teszi a kvantitatív méréseket. A képen látható sejttenyészeten számlált sejtek száma korrekció előtt 306, korrekció után 482; a hibásan detektált sejtek száma korrekció előtt 180, korrekciót követően pedig mindössze 4.

Előremutató kutatási irányok

Jelenlegi kutatásaik fő iránya az egysejt-funkcionalitás minél pontosabb megismerése, ami elsődlegesen a Nemzeti Agykutatási Program keretein belül az agykutatás és az onkológia területén bírhat kiemelt jelentőséggel. Az egyes sejtek szerepének felderítése az orvostudományi kutatások számos megválaszolatlan kérdésére magyarázattal szolgálhat: köztük például arra, miért válnak rezisztenssé a tumorsejtek a terápiára, és ez milyen mechanizmusokkal vezet a daganat kiújulásához.

A kutatócsoport tevékenységének másik fő területe a napjainkban egyre inkább előtérbe kerülő személyre szabott gyógyászathoz kapcsolódik: A szegedivel párhuzamosan Helsinkiben működő laboratóriumában Horváth Péter és munkatársai precíziós gyógyszervizsgálatokkal segítik a daganatos betegek ellátását. Az általuk végzett nagy precizitású mikroszkópos elemzés pontos képet ad a tumorsejtek szaporodásáról. Ez alapján megítélhető, hogy a választott kezelés valóban képes-e a daganatos sejtosztódás megállítására. A mikroszkópos vizsgálatok emellett arra is lehetőséget nyújthatnak, hogy egyénenként határozzák meg az alkalmazandó gyógyszerek precíz adagolását, és így az egészséges sejtek lehető legteljesebb védelme mellett érjék el a daganatos sejtek minél teljeskörűbb elpusztítását.

Tumorsejtek betegektől származó mintában, in vitro gyógyszeres kezelés után. A színes markerek az osztódó sejteket jelölik. Cél, hogy olyan gyógyszeres kezelési lehetőségeket találjunk, amelyek megakadályozzák a daganatbeli sejtosztódást, az egészséges régiókat azonban nem károsítják. Ha a tumor nem vagy csak részlegesen reagál a farmakológiai kezelésre, akkor hatékony gyógyszer-kombinációkat igyekszünk találni, precízen beállítva ezek pontos összetételét és adagolási sémáját.

A cél: egy adatbank létrehozásával a molekuláris diagnosztika továbbfejlesztése

„Bármennyire is messzire mutatóak azonban e vizsgálatok, a betegektől származó minták közel sem optimálisak, mert a jelenlegi laboratóriumi vizsgálati körülmények nem biztosítják a mintabeli sejtek in vivo viselkedésének pontos leképezését. A tárgylemezre kiragasztott sejtsorok optimális alternatívája a háromdimenziós sejttenyészetek vizsgálata lenne‟ – mondta a kutató finnországi laboratóriumi tapasztalataira alapozva. E szerint a mátrixba ágyazott sejtek 3D mikrokörnyezetet építenek fel, amelyben már minden egyes sejt majdnem ugyanúgy viselkedik, mint a szervezetbeli tumorszövetben. Az így létrehozott minták nagy mennyiségben való elemzése ugyanakkor világviszonylatban megoldásra váró feladat. Horváth Péter szerint egy, a 3D sejttenyészetek rutin vizsgálatára alkalmas mikroszkópos labor hazai kialakítása globális áttörést hozhatna az agykutatásban, a gyógyszeres terápiában, és az onkológiai kutatások élvonalába emelné Magyarországot.

Távlati célként a kutatócsoport egy kiemelkedő adatbank létrehozását, és ezáltal a molekuláris diagnosztika továbbfejlesztését tervezi. Az „1000 Genom Projekt" mintájára elképzelt „One Million Phenome" program a lakosság egymillió tagjának mikroszkópos mintaelemzésével kíván pontos térképet adni a sejtek tulajdonságairól és azoknak a szervezet egészségi állapotával való összefüggéseiről. Első lépésben a mintákat antitestekkel és különféle gyógyszerekkel kezelnék. „Ez alapján megállapítható, hogyan reagálnak az egyes emberek az adott beavatkozásokra" – magyarázta Horváth Péter. Az így kapott információk korreláltathatók az egyén meghatározó jellemzőivel – például a genetikai adottságokkal (konkrét génszekvenciákkal), a családi jellemzőkkel, a kórtörténettel. A létrejövő adatbank magasabb szintre emelné a jelenlegi molekuláris diagnosztikát azáltal, hogy egyetlen mintából fejlett diagnosztikára adna lehetőséget.

Névjegy

Horváth Péter bioinformatikus az MTA Szegedi Biológiai Kutatóközpontjának Biokémiai Intézetéhez tartozó Szintetikus és Rendszerbiológiai Egység tudományos főmunkatársa. A Szegedi Tudományegyetemen 2003-ban szerzett programtervező matematikus diplomát, majd 2007-ben az INRIA-n műholdkép-feldolgozásból doktorált (Sophia Antipois, Franciaország). 2007-től 2013-ig az ETH Zurich oktató és kutató munkatársaként dolgozott Svájcban. Itt került kapcsolatba a mikroszkópos adatelemzéssel, és fedezte fel a két terület közötti rokonságot.

2013 óta az MTA SZBK BIOMAG (Biological Image Analysis and Machine Learning Group) kutatócsoportjának vezetője. Itthoni munkahelye mellett egy kisebb laborja van a Helsinki-beli FIMM-ben (Finnish Institute for Molecular Medicine), ahol a személyre szabott, precíziós rákgyógyászat lehetőségeit kutatja. Zürichben részese egy leukémiakutatási projektnek, amely a közeljövőben ér véget. Tudományos munkásságát közel 40, rangos nemzetközi folyóiratokban publikált közlemény fémjelzi. Részt vesz a Nemzeti Agykutatási Programban és a Nemzeti Kiválósági Programban. A European Cell Based Assasy (EUCAI) szervezet elnöke valamint a Society for Biomolecular Imaging and Inforamtics (SBI2) vezetőtestületének tagja.

[1] Smith K., Li Y., Piccinini F., Csucs G., Balazs C., Bevilacqua A., Horvath, P. (2015)
CIDRE: an illumination-correction method for optical microscopy. Nature Methods

[2] Piccinini, F., Kiss, A., Horvath, P. (2015); CellTracker (not only) for dummies.; Bioinformatics (Oxford)

[3] Badertscher, L., Wild, T., Montellese, C., Alexander, LT., Bammert, L., Sarazova, M., Stebler, M., Csucs, G., Mayer, TU., Zamboni, N., Zemp, I., Horvath, P., Kutay, U. (2015); Genome-wide RNAi Screening Identifies Protein Modules Required for 40S Subunit Synthesis in Human Cells.; Cell Reports