Eseménynaptár

Részletek

Szöllősi János, az MTA levelező tagja

A sejtet a környezetétől elválasztó sejtmembrán kulcsszerepet játszik a sejtek egészséges működésének fenntartásában és a környezettel való kommunikációban. A sejtmembránon keresztüli jelátvitel első lépéseinek vizsgálatára Szöllősi János és kutatócsoportja a Förster (fluoreszcencia) rezonancia energia transzfer (FRET) jelenségét felhasználva új képalkotó és áramlási citometriás módszereket fejlesztett ki, melyek segítségével a sejtfelszíni fehérjék eloszlása időben is nyomon követhető. Az új kísérleti megközelítések lehetővé tették a membránfehérjék dinamikus mintázatai összetételének és funkcióinak vizsgálatát. Eredményeik alapján egy új membránmodellt dolgoztak ki, amely a membrán dinamikus rendezettségét hangsúlyozva módosította a korábban elfogadott Singer-Nicolson membránmodellt. Ezeket a vizsgálatokat a kutatócsoport először az immunsejtek sejtfelszínén található molekulákra – mint az MHC, tetraspan és interleukin receptor molekulák – alkalmazta.

A csoport későbbi kutatásai során az epidermális növekedési faktor receptorcsalád tagjainak (ErbB1-4) sejtfelszíni topográfiáját, konformációját, és jelátviteli mechanizmusát tanulmányozta. Eredményeik szerint a daganatsejtek áttétképző képessége szoros korrelációt mutat az ErbB2 fehérje homoasszociációjának mértékével a tumoros sejtvonalakon. Megállapították, hogy a molekuláris asszociáción túl nagyméretű, akár 1000 ErbB2 molekulát is tartalmazó asszociátumok, klaszterek találhatók emlőtumor sejteken. Ezzel a megfigyeléssel megdöntötték azt a paradigmát, hogy az alapvetően monomer ErbB molekulák csak megfelelő ligandumok kötődését követően asszociálódnak. Megfigyelték, hogy az ErbB2 molekula klaszterek méretének különböző stimulációk (heregulin, EGF, antitest) hatására bekövetkező változása szorosan korrelál a receptorok tirozinkináz aktivitásával.  Kimutatták, hogy ErbB2 támadáspontú, monoklonális antitest (trastuzumab) kezeléssel szemben rezisztens tumor sejtek esetén a kötőszövet − sejt interakciók kialakításában résztvevő molekulák (pl. MUC-4, β1-integrin, CD44) fontos szerepet játszanak a rezisztencia kialakulásában. 

Az ErbB2 specificikus antitestek alkalmazása mellett a sejtterápia lehetőségét is vizsgálták. Nemzetközi kollaborációban, átprogramozott, ErbB2 ellenes kiméra antigén receptort tartalmazó T sejteket (CAR-T sejtek) hoztak létre és ezeket a sejteket használták fel az emlőtumor sejtek elpusztítására. Eredményeik szerint a trastuzumab-ra alapozott CAR-ral felszerelt T sejtek a trastuzumab rezisztens tumor sejteket is hatékonyan elpusztítják. A módszer klinikai alkalmazhatósága igen nagy jelentőséggel bír.