Molekuláris kölcsönhatások és a sejtműködés: utam a biofizikától a tumorok immunterápiájáig – Szöllősi János levelező tag székfoglaló előadása

Szöllősi János levelező tag 2016. október 11-én megtartotta akadémiai székfoglalóját. Az előadásról szóló, képgalériával és videóval bővített összefoglaló.

2016. október 11.

A sejtet a környezetétől elválasztó sejtmembrán kulcsszerepet játszik a sejtek egészséges működésének fenntartásában és a környezettel való kommunikációban. A sejtmembránon keresztüli jelátvitel első lépéseinek vizsgálatára Szöllősi János és kutatócsoportja – a Förster- (fluoreszcencia) rezonancia energiatranszfer (FRET) jelenségét felhasználva – új képalkotó és áramlási citometriás módszereket fejlesztett ki. E módszerek segítségével a sejtfelszíni fehérjék eloszlása időben is nyomon követhető. Az új kísérleti megközelítések lehetővé tették a membránfehérjék dinamikus mintázatai összetételének és funkcióinak vizsgálatát. Eredményeik alapján egy új membránmodellt dolgoztak ki, amely a membrán dinamikus rendezettségét hangsúlyozva módosította a korábban elfogadott Singer–Nicolson-membránmodellt. Ezeket a vizsgálatokat a kutatócsoport először az immunsejtek sejtfelszínén található molekulákra – mint az MHC, a tetraspan és az interleukin receptormolekulák – alkalmazta.

Szöllősi János Fotó: mta.hu/Szigeti Tamás

Képgaléria a székfoglaló előadásrólA csoport későbbi kutatásai során az epidermális növekedési faktor receptorcsalád tagjainak (ErbB1-4) sejtfelszíni topográfiáját, konformációját és jelátviteli mechanizmusát tanulmányozta. Eredményeik szerint a daganatsejtek áttétképző képessége szoros korrelációt mutat az ErbB2 fehérje homoasszociációjának mértékével a tumoros sejtvonalakon. Megállapították, hogy a molekuláris asszociáción túl nagyméretű, akár 1000 ErbB2 molekulát is tartalmazó asszociátumok, klaszterek találhatók emlőtumorsejteken. Ezzel a megfigyeléssel megdöntötték azt a paradigmát, hogy az alapvetően monomer ErbB-molekulák csak megfelelő ligandumok kötődését követően asszociálódnak. Megfigyelték, hogy az ErbB2-molekulaklaszterek méretének különböző stimulációk (heregulin, EGF, antitest) hatására bekövetkező változása szorosan korrelál a receptorok tirozinkináz-aktivitásával. Kimutatták, hogy ErbB2-támadáspontú, monoklonális antitest (trastuzumab) kezeléssel szemben rezisztens tumorsejtek esetén a kötőszövet-sejt interakciók kialakításában részt vevő molekulák (pl. MUC-4, β1-integrin, CD44) fontos szerepet játszanak a rezisztencia kialakulásában.

Az ErbB2-specificikus antitestek alkalmazása mellett a sejtterápia lehetőségét is vizsgálták. Nemzetközi kollaborációban, átprogramozott, ErbB2-ellenes, kiméra antigén receptort tartalmazó T-sejteket (CAR-T sejtek) hoztak létre, és ezeket a sejteket használták fel az emlőtumorsejtek elpusztítására. Eredményeik szerint a trastuzumabra alapozott, CAR-ral felszerelt T-sejtek a trastuzumab-rezisztens tumorsejteket is hatékonyan elpusztítják. A módszer klinikai alkalmazhatósága igen nagy jelentőséggel bír.