A vírusindukált hepatokarcinogenezis molekuláris mechanizmusa – Schaff Zsuzsa rendes tag székfoglaló előadása | MTA

A vírusindukált hepatokarcinogenezis molekuláris mechanizmusa – Schaff Zsuzsa rendes tag székfoglaló előadása

Schaff Zsuzsa rendes tag 2017. május 24-én megtartotta akadémiai székfoglalóját. Az előadásról szóló, képgalériával és videóval bővített összefoglaló.

2017. május 24.

A daganatok előfordulása és az ezzel összefüggő halálozás világszerte emelkedik. A tumorok kialakulásában szerepet játszó tényezők között a kórokozó ágensek, kiemelten a vírusok mintegy 15%-ot képeznek. Az ún. onkogén vírusok által okozott tumorok jelentős részét alkotja az elsődleges májrák (hepatocellularis carcinoma, HCC), melyért elsősorban a hepatitis B- (HBV) és hepatitis C-vírus (HCV) felelős, egyéb együtt ható tényezőkkel együtt. A HBV daganatkeltő hatása több mechanizmuson keresztül érvényesül, kiemelten a vírus-DNS random és multiplex beépülésével a gazdasejt genomjába. Schaff Zsuzsa kimutatta egyes virális antigének (HbsAg, HbcAg) felhalmozódását a fertőzött májsejtekben, a fertőzés hatására kifejeződő és a kezelésre változó HLAclassI-t, CD95-öt, TGFα-t, valamint krónikus hepatitisben az aktivitástól függően a TGFβ-expresszió változását.

Schaff Zsuzsa Schaff Zsuzsa Fotó: mta.hu/Szigeti Tamás

Képgaléria a székfoglaló előadásrólAz előadó a nonA/nonB hepatitis kórokozójának vizsgálata során amerikai kollégákkal együtt igazolta, hogy a májgyulladást okozó izolátum legalább két fertőző ágenst, a későbbiekben elkülönített HCV-t és hepatitis E-vírust tartalmaz. Az elsők között mutatták ki a vírusfertőzés hatására megjelenő membráneltéréseket, a jellegzetes „membránhálót”, mely az általuk feltételezett vírusreplikációs helynek bizonyult. Francia együttműködésben igazolták, hogy a HCV core komponense összefügg a fertőzött sejtekben kialakuló szteatózissal. Elektronmikroszkópos immuncitokémiai módszerekkel kimutatták a HCV core fehérje kötődését az endoplazmatikus retikulum membránjaihoz és a lipidcseppek felszínéhez. E felismerés a HCV hatásának új útját mutatta, és magyarázta a HCV okozta megbetegedésekben észlelhető metabolikus, kiemelten lipidanyagcsere-zavarokat, valamint a core komponens hepatokarcinogenezisben játszott fontos szerepét.

A HCV májsejtekhez való kötődése szempontjából lényeges sejtfelszíni receptorok közül a claudin1-et és a későbbiekben egyéb claudin fehérjéket vizsgáltak. Morfometriai és molekuláris biológiai módszerekkel igazolták, hogy krónikus májbetegségekben, kiemelten cirrhosisban, valamint hepatocellularis carcinomában a claudin1 expressziója jelentősen megnő, szemben a cholangiocarcinomában és pancreascarcinomában észlelt jelentősen emelkedett claudin4-expresszióval. Megállapították, hogy a claudin mintázata több tumor esetében igen jellegzetes, már a premalignus szakaszokban is megfigyelhető, detektálása diagnosztikus és prognosztikai értékű.

A HCV replikációs mechnizmusában jelentős szerepet játszik a mikroRNS 122 (miR122). Különböző etiológiai tényezők által kiváltott (HCV, alkohol, toxikus) emberi krónikus májbetegségekben, valamint HCV-cirrhosis miatt végzett májtranszplantációk során, HCC-ben és cholangiocarcinomában vizsgálták több miR expresszióját. Lényeges különbségeket észleltek az egyes miR-ek mintázatában, melyek jellemzik az adott kórfolyamatot. Közülük több, a hepatokarcinogenezisben is szerepet játszó miR eltérését mutatták ki, illetve közülük néhányat prediktív tényezőnek találtak egyes daganatok terápiára adott válaszában, valamint összefüggését észlelték a betegek túlélésével.

A HCV- és HBV-fertőzések hatásmechanizmusának megismerése – melyhez Schaff Zsuzsa munkája is hozzájárult – megteremtette az alapot e fertőzések, illetve az általuk létrehozott megbetegedések sikeres kezelésére, illetve megnyitotta az utat megelőzésük lehetősége előtt.